硬纖維瘤是一類(lèi)罕見(jiàn)、局部侵襲性腫瘤，關(guān)于這類(lèi)患者的系統性治療方案非常有限，甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿化療是唯一一個(gè)經(jīng)過(guò)臨床試驗驗證的方案。近日發(fā)布在Lancet Oncology雜志的DESMOPAZ研究，在進(jìn)展型硬纖維瘤患者中評估帕唑帕尼和甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿治療的療效和安全性。
背景
硬纖維瘤是一類(lèi)罕見(jiàn)、局部侵襲性腫瘤，疾病進(jìn)程很難預測，多見(jiàn)于15~60歲人群。幾十年來(lái)，手術(shù)切除一直是這類(lèi)患者的標準治療模式，研究提示診斷后一線(xiàn)采用單純觀(guān)察模式，無(wú)需其余治療，患者同樣可以獲益。然而，約1/3的硬纖維瘤侵襲性較強或合并一定的癥狀，需要干預處理。既往一些相關(guān)的藥物探索，如激素治療（如他莫昔芬）、非固醇類(lèi)抗炎藥物（NSAIDs）、TKI（如伊馬替尼或索拉非尼）和細胞**化療，用于進(jìn)展或復發(fā)型硬纖維瘤患者，均取得了一定臨床獲益。然而，這些系統性治療的研究證據非常有限，且均是基于小樣本量的單中心研究。甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿化療是唯一一個(gè)經(jīng)過(guò)臨床試驗驗證的系統性治療方案，顯示出有前景的療效，安全性可耐受，尤其是用于兒童、青少年和年輕人群。研究發(fā)現硬纖維瘤常高表達VEGF，尤其是在復發(fā)、侵襲性疾病中?；仡櫺詳祿@示，26例接受索拉非尼治療的硬纖維瘤患者顯示出有前景的療效。帕唑帕尼是一個(gè)靶向VEGFR1、2、3、PDGFRα、β和c-KIT的TKI，目前已經(jīng)獲批用于軟組織肉瘤治療。本研究旨在進(jìn)展型硬纖維瘤患者中評估帕唑帕尼和甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿治療的療效和安全性。
方法
DESMOPAZ是一項非對比、隨機、開(kāi)放、多中心二期研究，從法國肉瘤協(xié)作組12個(gè)研究中心招募患者。入組年齡18歲或以上，組織學(xué)確診的硬纖維瘤，ECOG PS 0～1分。重要排除標準包括既往接受過(guò)帕唑帕尼或甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿治療。符合入組標準的患者按2：1隨機分配接受帕唑帕尼或甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿治療，分層因素包括研究中心和腫瘤部位（四肢和腰部 vs 其他）。兩組患者分別接受帕唑帕尼治療1年或甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿治療每周用藥6個(gè)月序貫每2周用藥6個(gè)月，治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的**或研究者決定停藥或患者要求出組，至多治療1年。主要研究終點(diǎn)為6個(gè)月未出現疾病進(jìn)展的患者比例，次要研究終點(diǎn)為安全性、療效、1年和2年的PFS率、OS和生活質(zhì)量。
結果
2012年12月4日至2017年8月18日，共72例患者參與隨機。在隨機后，甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿組2例患者排除本研究（1例要求出組，1例既往接受過(guò)帕唑帕尼治療），最終70例患者接受治療。入組患者的中位年齡為40歲，2/3為女性?？傮w人群中，3/4的患者既往接受過(guò)系統性治療，中位治療線(xiàn)數為一線(xiàn)。
患者的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為23.4個(gè)月，帕唑帕尼組和甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿組分別有52%（25/48）和23%（5/22）的患者完成了1年治療。治療終止的主要原因為疾病進(jìn)展（兩組分別為13%和27%）、不可耐受的**（8%和23%）和其他原因（2%和14%）。8例患者在治療進(jìn)展后接受交叉治療：帕唑帕尼組2例交叉接受甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿；甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿組6例交叉接受帕唑帕尼治療。4例患者無(wú)法進(jìn)行療效評估，最終66例患者納入療效分析：帕唑帕尼組中最初入組的43例可評估患者中，36例患者在6個(gè)月時(shí)仍未出現進(jìn)展，6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展率為83.7%；甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿組中6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展率為45.0%。兩組的中位PFS均尚未達到。帕唑帕尼組1年和2年的PFS率分別為85.6%和67.2%；甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿組均為79.0%。
療效分析
截至本次分析，除帕唑帕尼組中1例患者死亡以外，其他患者均存活，兩組的中位OS均尚未達到，2年、3年和4年的OS率相似，帕唑帕尼組和甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿組分別為97.3%和。在帕唑帕尼組中，大多數的患者出現腫瘤縮小，見(jiàn)圖1C；46例患者中，17例（37.0%）取得PR，27例（58.7%）取得SD，2例（4.4%）為PD（其中1例合并加德納氏綜合征，1例為CTTNB1野生型腸系膜腫瘤）。甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿組的20例患者中，11例（55%）觀(guān)察到腫瘤縮小，見(jiàn)圖1D；5例（25%）患者療效為PR，10例（50%）為SD，4例（20%）為PD，見(jiàn)。
安全性分析
70例患者可進(jìn)行安全性分析，帕唑帕尼組和甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿組3-4度不良事件（AE）發(fā)生率分別為56%和77%；兩組最常見(jiàn)的3-4度AE，帕唑帕尼組為高血壓和腹瀉；甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿組為中性粒細胞減低和轉氨酶升高。
生活質(zhì)量評估
帕唑帕尼組基線(xiàn)和治療第6個(gè)周期的總體生活質(zhì)量評分穩定，疼痛強度有所減低；甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿組治療第6周期的總體生活質(zhì)量評分較基線(xiàn)降低10分以上，且情感功能評分也出現有臨床意義的降低。
探索性分析
共28例患者有足夠的腫瘤組織標本進(jìn)行蛋白組學(xué)分析，其中帕唑帕尼組和甲氨蝶呤聯(lián)合長(cháng)春花堿組分別為21例和7例。根據RECIST標準評估的腫瘤縮小比例將帕唑帕尼組患者分為3組，聚類(lèi)分析顯示，取得客觀(guān)緩解的患者對比治療無(wú)響應的患者，蛋白表達譜存在顯著(zhù)差異。
結論和討論
在硬纖維瘤這類(lèi)罕見(jiàn)的腫瘤中進(jìn)行隨機臨床研究是非常具有挑戰的，DESMOPAZ研究是第一項在確認進(jìn)展的硬纖維瘤患者中進(jìn)行的非對比的隨機研究，3/4的入組患者既往接受過(guò)系統性治療且在治療6個(gè)月內出現疾病進(jìn)展。本研究結果顯示，患者接受帕唑帕尼治療，6個(gè)月的未進(jìn)展率為83.7%，研究達到主要終點(diǎn)。這一研究結果證實(shí)，帕唑帕尼用于進(jìn)展型硬纖維瘤顯示出一定的臨床療效，可以考慮作為這類(lèi)罕見(jiàn)疾病的治療選擇。
原始出處：
Toulmonde M， Pulido M， Ray-Coquard I， et al. Pazopanib or methotrexate–vinblastine combination chemotherapy in adult patients with progressive desmoid tumours (DESMOPAZ)： a non-comparative， randomised， open-label， multicentre， phase 2 study. Lancet Oncol 2019， Published Online， June 19， 2019.
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