盡管免疫治療為晚期黑色素瘤患者帶來(lái)了長(cháng)期生存率，但這些治療終止后患者的生存結局尚未明確。近日KEYNOTE-006研究5年隨訪(fǎng)結果正式在《柳葉刀·腫瘤》（Lancet Oncology）發(fā)表顯示帕博利珠單抗可以為晚期黑色素瘤患者帶來(lái)長(cháng)期生存獲益。整理相關(guān)內容，以饗讀者。
背景
以CTLA-4單抗和PD-1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的問(wèn)世，顯著(zhù)改善了晚期黑色素瘤患者的預后。Ipilimumab治療的最初研究結果顯示，137例患者，15例（11%）取得客觀(guān)緩解，OS為10.1個(gè)月。研究顯示，一線(xiàn)納武利尤單抗治療晚期黑色素瘤的ORR為43%~45%，中位OS位36.9或37.5個(gè)月，3年和4年OS率分別為51%和46%。晚期黑色素瘤二線(xiàn)接受納武利尤單抗治療的中位OS為15.7個(gè)月。在IB期KEYNOTE-001研究中，帕博利珠單抗用于總體人群和初治患者的ORR分別為33%和45%，中位OS分別為23個(gè)月和31個(gè)月，總體人群的5年OS率為34%。盡管免疫治療為患者帶來(lái)了長(cháng)期生存率，但這些治療終止后患者的生存結局尚未明確。KEYNOTE-006研究中，在中位隨訪(fǎng)22.9個(gè)月后，結果顯示ipilimumab治療的中位OS為22.9個(gè)月，帕博利珠單抗10mg/kg，q2w和q3w治療的中位OS尚未達到。相比于ipilimumab，帕博利珠單抗顯示出更長(cháng)的PFS，且安全性更優(yōu)?；谶@一研究結果，帕博利珠單抗成為晚期黑色素瘤的標準治療。本研究報道KEYNOTE-006長(cháng)期隨訪(fǎng)結果，隨訪(fǎng)時(shí)間接近5年。
方法
KEYNOTE-006研究是一項開(kāi)放、多中心、隨機對照的Ⅲ期研究，入組了既往未接受過(guò)ipilimumab治療的、組織學(xué)確診的不可切除的Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者，對比了帕博利珠單抗和ipilimumab的療效和安全性。入組標準為年齡18歲或以上、ECOG PS 0~1分，既往至多接受過(guò)一線(xiàn)系統性治療，BRAF突變狀態(tài)已知?；颊唠S機1：1分配接受帕博利珠單抗（10mg/kg，q2w或q3w）或ipilimumab（3mg/kg，q3w）治療，治療24個(gè)月或直至疾病進(jìn)展、不可耐受的**或患者或研究者要求停藥。主要研究終點(diǎn)為PFS和OS；次要研究終點(diǎn)包括免疫相關(guān)療效評估標準評估的ORR和安全性。
結果
2013年9月18日至2014年3月3日，共834例患者入組，并參與隨機分配，帕博利單抗組和ipilimumab組分別為556例和278例。其中兩組分別有388例（66%）和181例（65%）患者以研究方案作為一線(xiàn)治療。兩組中BRAF V600E或V600K突變的患者分別為195例（35%）和107例（38%），既往接受過(guò)BRAF或MEK抑制劑治療的患者分別為95例（17%）和56例（20%）。兩組患者的基線(xiàn)特征均衡，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為57.7個(gè)月。
在帕博利珠單抗兩個(gè)劑量組中（q2w vs q3w），中位OS分別為31.3個(gè)月和 34.2個(gè)月（HR=1.00；95%CI：0.80~1.25； P=0.99）和中位PFS分別為8.4個(gè)月 vs 9.7個(gè)月（HR=0.99；95%CI：0.81~1.20； P=0.99）均無(wú)顯著(zhù)差異。至數據截止，帕博利珠單抗和ipilimumab組分別有58%（324/556）和62%（172/278）的患者死亡，兩組的中位OS分別為32.7 vs 15.9個(gè)月（HR=0.73；95% CI 0.61~0.88；P=0.00049）；5年OS率分別為38.7%和31.0%。共628例患者達到PFS終點(diǎn)事件，兩組的中位PFS分別為8.4個(gè)月和 3.4個(gè)月（HR=0.57；95% CI 0.48~0.67；P<0.0001）；48個(gè)月的PFS率分別為23.0%和7.3%。
亞組分析顯示，一線(xiàn)接受研究方案治療的患者，帕博利珠單抗組和ipilimumab組的中位OS分別為38.7和17.1個(gè)月（HR=0.73；95% CI 0.57~0.92；P = 0.0036）；中位PFS分別為11.6和3.7個(gè)月（HR=0.54；95% CI 0.44~0.67；P<0.0001；圖2）。帕博利珠單抗兩個(gè)劑量組一線(xiàn)治療的PFS和OS也無(wú)顯著(zhù)差異。在二線(xiàn)接受研究方案治療的患者中，帕博利珠單抗組和ipilimumab組的中位OS分別為23.5和13.6個(gè)月（HR=0.75；95% CI 0.55~1.03；P=0.036）。在BRAF V600野生型患者中，帕博利珠單抗組和ipilimumab組的中位OS分別為28.1和13.9個(gè)月（HR=0.73；95% CI 0.58~0.93；P=0.0048）；在BRAF V600E或V600K突變，且既往接受過(guò)BRAF或MEK抑制劑治療的患者中，帕博利珠單抗組和ipilimumab的中位OS分別為20.4個(gè)月和11.9個(gè)月（HR=0.71；95% CI 0.46~1.08；P=0.054）；而在合并上述突變但既往未接受過(guò)相應靶向藥物治療的患者中，帕博利珠單抗組和ipilimumab組的中位OS分別為尚未達到和26.2個(gè)月（HR=0.70；95% CI 0.44~1.11；P=0.065）。
至數據截止，帕博利珠單抗組和ipilimumab組分別有235例（42%）和46例（17%）患者取得客觀(guān)緩解，其中療效為CR的患者，兩組分別為77例（14%）和9例（3%）；PR的患者，兩組分別為158例（28%）和37例（13%）。中位療效持續時(shí)間，帕博利珠單抗組和ipilimumab組分別為53.5個(gè)月和尚未達到。兩組取得SD的患者分別為117例（21%）和70例（25%），疾病控制率分別為63%和42%。
安全性分析：834例子入組人群中，811例納入安全性分析人群，帕博利珠單抗組和ipilimumab組的中位治療時(shí)間分別為6.0和2.1個(gè)月。兩組的總體不良事件（AE）發(fā)生率相似，任意級別和3~5級AE發(fā)生率，帕博利珠單抗組分別為80%和17%；ipilimumab組分別為74%和20%。帕博利單抗組與ipilimumab組最常見(jiàn)的3~4度治療相關(guān)的AE為結腸炎（ 2% vs 6%）、腹瀉（2% vs 3%）、疲勞（<1% vs 1%）。任意級別嚴重治療相關(guān)AE發(fā)生率，兩組分別為14% vs 18%。
帕博利單抗組的556例患者中，103例（19%）完成了2年治療，其中療效為CR、PR和SD的患者分別占20%、67%和13%。在中位隨訪(fǎng)34.2個(gè)月后，103例患者自完成帕博利珠單抗治療后開(kāi)始計算，預估的24個(gè)月PFS率為78.4%，24個(gè)月和36個(gè)月OS率分別為95.9%和85.9%。其中取得CR、PR和SD的患者，預估的24個(gè)月PFS分別為85.4%、82.3%和39.9%（圖2）。在完成2年帕博利珠單抗治療的患者，取得SD的患者相比于PR和CR患者，更早出現疾病進(jìn)展。探索性分析顯示，這些患者從完成帕博利珠單抗開(kāi)始，自進(jìn)展的中位時(shí)間為33.3個(gè)月。最常見(jiàn)的進(jìn)展部位為淋巴結、肝 臟和肺。
結論與討論
KEYNOTE-006研究的長(cháng)期隨訪(fǎng)數據顯示，帕博利珠單抗可以作為晚期黑色素瘤有效的長(cháng)期治療方案，3~4度AE發(fā)生率較低。盡管這一研究并不旨在探索帕博利珠單抗的使用療程，但研究數據提示，患者接受這一藥物治療后可以取得長(cháng)期但疾病控制，在完成2年治療的患者中，78.4%的患者在停藥2年后仍未出現疾病進(jìn)展。初步的研究數據提示，在接受帕博利珠單抗治療進(jìn)展的患者中，可能從第二程治療繼續獲益，且安全性較好。
原始出處：
Robert C，Ribas A，Schachter J， et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006)： post-hoc 5-year results from an open-label， multicentre， randomised， controlled， phase 3 study.[J] .Lancet Oncol. July 22， 2019.
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