近日，日本北海道大學(xué)的研究人員在《PNAS》上發(fā)表了一項最新研究，揭秘了KRAS和TP53基因突變誘導胰 腺癌信號通路，披露了其增強胰 腺癌侵襲組織和逃避免疫系統的分子細節，為胰 腺癌的免疫治療提供新的藥物靶點(diǎn)。
胰 腺導管腺癌是胰 腺癌目前最常見(jiàn)的一個(gè)病理類(lèi)型，約90%的胰 腺癌患者都是胰 腺導管腺癌患者。這種癌癥被稱(chēng)為“癌中之王”，是因為它通常一經(jīng)確診便是惡性腫瘤，就算接受治療，患者的五年生存率也不足10%，預后極差，惡性度非常高。治病要治本，要想征服這一“癌中之王”，則需要在分子層面上分析其產(chǎn)生與發(fā)展機理。
在之前的研究中已發(fā)現，KRAS和TP53基因突變與胰 腺導管腺癌存在密切聯(lián)系，因此，日本北海道大學(xué)的Hisataka Sabe和他的同事就KRAS和TP53基因突變在胰 腺導管腺癌中的作用在人類(lèi)癌細胞和小鼠模型中進(jìn)行了實(shí)驗。
他們發(fā)現KRAS的突變導致ARF6蛋白和AMAP1蛋白表達增加。先前已有研究表明，ARF6蛋白和AMAP1蛋白參與癌細胞侵襲和惡性腫瘤的信號通路。而且研究人員也發(fā)現TP53突變也能通過(guò)甲羥戊酸代謝通路促進(jìn)ARF6活化。甲羥戊酸代謝通路在增強某些癌癥的侵襲性中的作用也已有大量研究。
于是，研究人員對ARF6-AMAP1通路進(jìn)行了的進(jìn)一步的研究，發(fā)現它除了促進(jìn)癌細胞內的循環(huán)外，還參與了免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-L1的細胞表面表達。
說(shuō)到PD-L1，相信大家一定已經(jīng)耳熟能詳。就在上周的“別吃我”信號中，我們也詳細闡述了癌細胞無(wú)恥盜用PD-L1“別吃我”的免死金牌信號，躲避免疫系統的攻擊。目前，PD-L1作為抗癌研究中的明星靶點(diǎn)也已經(jīng)通過(guò)臨床檢驗走上了市場(chǎng)。
根據該項研究的發(fā)現KRAS和TP53基因的突變，以及甲羥戊酸途徑的過(guò)度激活，都在最終的細胞表面表達和PD-L1的循環(huán)中起到至關(guān)重要的作用。此外，KRAS和TP53基因通過(guò)促進(jìn)ARF6通路，促進(jìn)癌細胞對其他組織的侵襲和免疫系統的逃避。這也意味著(zhù)惡性腫瘤可以與腫瘤發(fā)生同時(shí)發(fā)展，從而使其在早期階段很難被檢測，而一經(jīng)發(fā)現，便是晚期了。
盡管目前所發(fā)現的研究結果是令人驚喜的，但Hisataka Sabe表示：“PD-L1在癌細胞的免疫逃避中到底參與到什么程度尚未可知。在接下來(lái)的試驗中，我們將進(jìn)一步研究PD-L1參與免疫逃避的程度，以及PD-L1-和ARF6靶向藥物是否能使胰 腺癌細胞更容易受到免疫系統的攻擊。”
參考資料：
[1] Deciphering pancreatic cancer's invade and evade tactics
[2] ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics, and immune evasion of pancreatic cancer
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