實(shí)驗室小鼠一直是生物醫學(xué)研究的支柱，已然成為免疫學(xué)領(lǐng)域許多重要發(fā)現的工具。但它也有局限，很多在小鼠實(shí)驗中有效的藥物折戟在人體試驗中。最近有研究表明，傳統的實(shí)驗室小鼠離自然環(huán)境條件太遠，不能真實(shí)地反映現實(shí)生活中的哺乳動(dòng)物（如人類(lèi)）的生理機能。研究人員逐漸開(kāi)始意識到，微生物組等環(huán)境因素也可能會(huì )產(chǎn)生影響。
近日，美國國立衛生研究院（NIH）的研究人員通過(guò)將實(shí)驗室培養的小鼠（lab mice）的胚胎植入到野生小鼠（wild mice）體內，由此產(chǎn)生了一種名為“wildling”的新小鼠模型。它不僅獲得了野生小鼠的微生物和病原體，還保持了實(shí)驗室小鼠的基因，更適合用于藥物研究。在兩項臨床前研究中，新小鼠模型準確地預測了人體免疫反應，而實(shí)驗室小鼠卻沒(méi)能做到這一點(diǎn)。該研究由美國國立衛生研究院國家糖尿病、消化和腎 臟疾病研究所（NIDDK）的科學(xué)家所領(lǐng)導，研究結果在線(xiàn)發(fā)表在《Science》雜志上。
新型小鼠模型
微生物群是指生活在人體和動(dòng)物體內外的數萬(wàn)億微生物，如細菌、真菌和病毒，它們在保持免疫系統健康方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。
該研究的資深作者、NIDDK肝病科免疫學(xué)科主任Barbara Rehermann博士說(shuō)：“我們想要創(chuàng )造一種更像在野外發(fā)現的小鼠模型。我們的理論基礎是，通過(guò)與現實(shí)世界中不同的微生物接觸，野生小鼠和人類(lèi)的免疫反應以及微生物群可能更為相似。”
Rehermann和該研究的主要作者、NIDDK博士后研究員Stephan Rosshart長(cháng)期致力于改善人類(lèi)復雜疾病的動(dòng)物模型。2017年，他們領(lǐng)導的研究顯示，將野生小鼠的腸道微生物群轉移到實(shí)驗室小鼠體內，可以幫助小鼠在其他致命的流感病毒感染中存活，并對抗結腸直腸癌。
在最新的研究中，研究人員將最常用的實(shí)驗室小鼠品系（C57BL / 6小鼠）的胚胎移植到雌性野生小鼠體內，然后雌性野生小鼠生下并培育出新小鼠模型。研究人員和他們的合作者比較了新小鼠模型、野生小鼠和實(shí)驗室小鼠的微生物群。結果發(fā)現新小鼠模型獲得了野生小鼠的微生物和病原體，它們在腸道、皮膚和陰道中存在的微生物的數量和種類(lèi)，與野生小鼠非常相似。
“健康的微生物組不僅對免疫系統很重要，對消化、新陳代謝甚至是大腦都很重要。”最近在NIDDK完成研究并將在德國開(kāi)設新實(shí)驗室的Rosshart說(shuō)：“新小鼠模型可以幫助我們更好地了解導致疾病的成因，以及可以保護我們免受疾病影響的因素，從而有益于生物醫學(xué)研究的許多領(lǐng)域。”
研究人員還測試了新小鼠模型微生物群的穩定性和恢復力。結果發(fā)現微生物群在五代中保持穩定，能夠抵御環(huán)境挑戰。例如，當在給予抗生素七天后，實(shí)驗室小鼠的腸道菌群發(fā)生變化并且沒(méi)有恢復；而新小鼠模型的微生物群完全恢復。此外，當喂食10周高脂肪飲食時(shí)，實(shí)驗室小鼠的微生物群顯著(zhù)改變，并且再也沒(méi)有回到基線(xiàn)水平；新小鼠模型的微生物群僅在飲食結束后不久發(fā)生輕微改變，并且但是不久很快就恢復了。研究人員認為，如果廣泛使用新小鼠模型，該模型的穩定性和適應性可以提高生物醫學(xué)研究的有效性和可重復性。
預測人類(lèi)免疫反應
除此之外，為了弄清新小鼠模型的臨床前動(dòng)物實(shí)驗表現，Rosshart的研究小組還選擇了兩種免疫系統靶向治療方法，測試了新小鼠模型對人類(lèi)的免疫反應的預測能力。
第一個(gè)實(shí)驗測試了單克隆抗體CD28SA（靶向調節性T細胞）。在1999年發(fā)表的原始小鼠研究中，接受治療的小鼠顯示T細胞增殖并抑制了炎癥。因此，研究人員認為該抗體可以用于患有自身免疫性疾病或正在接受移植的患者。不幸的是，接受該藥物的第一批人類(lèi)患者的結果卻適得其反，試驗停止了。當Rosshart和他的團隊重復這項研究時(shí)，實(shí)驗室小鼠（C57BL / 6小鼠）顯示出此前原始小鼠所獲得的相同的陽(yáng)性反應，而新小鼠模型則顯示了和人類(lèi)一樣的炎癥反應。
隨后，研究小組進(jìn)行了第二個(gè)旨在治療膿毒癥的抗體研究，并看到了類(lèi)似的結果：實(shí)驗室小鼠（C57BL / 6小鼠）表現出誤導性的陽(yáng)性結果，而新小鼠模型對治療作出與人類(lèi)相似的反應。
因此，Rosshart團隊從兩項研究中得出結論：用于靶向免疫反應的藥物在臨床前試驗中成功地治療了實(shí)驗室小鼠，但最終未能對人類(lèi)產(chǎn)生治療效果。在最新的研究中，研究人員使用相同的藥物治療新小鼠模型和實(shí)驗室小鼠，只在新小鼠模型臨床試驗中看到了類(lèi)似人類(lèi)的反應。
“我們一直在努力尋找縮短早期實(shí)驗室發(fā)現與人類(lèi)健康進(jìn)步之間差距的有效方法，新小鼠模型有可能做到這一點(diǎn)。”NIDDK主任Griffin P. Rodgers醫師表示，“新小鼠模型通過(guò)幫助預測人類(lèi)免疫反應可以帶來(lái)重要的發(fā)現，從而幫助治療和預防疾病，并最終改善人類(lèi)健康。”
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