還有多少人記得四年前的7.22？

       我不是說(shuō)這個(gè)日子，而是當時(shí)那種風(fēng)暴襲來(lái)的風(fēng)雨飄搖感?，F在你們再想起來(lái)會(huì )是種什么感覺(jué)呢？是惆悵，遺憾，感謝還是什么？

       2015年7月22日，那是個(gè)周三，原國家食藥總局發(fā)出臨床試驗數據核查公告（2015年第117號），組織對已申報生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品開(kāi)展臨床試驗數據核查工作。當年8月，藥監局主要領(lǐng)導在系統內電視電話(huà)會(huì )議發(fā)言，藥物臨床試驗中的問(wèn)題比較嚴重，不規范、不完整的問(wèn)題非常普遍，不可靠、不真實(shí)、弄虛作假的問(wèn)題確實(shí)存在，已經(jīng)嚴重影響了藥品審評審批的正常進(jìn)行。

       117號公告要求1622個(gè)臨床試驗項目自查，如有問(wèn)題主動(dòng)撤回。如果在規定時(shí)間沒(méi)有提交報告或撤回的，總局將進(jìn)行飛行檢查，一旦查出問(wèn)題，“3年內不受理其申請”“吊銷(xiāo)藥物臨床試驗機構的資格”“列入黑名單”。

       之前那位發(fā)言的領(lǐng)導還強調，藥物臨床試驗中的問(wèn)題嚴重破壞了審評審批的正常秩序，做好這次對臨床試驗數據自查核查工作，對今后我國藥物研發(fā)和創(chuàng )新會(huì )起到非常積極的作用，對產(chǎn)業(yè)轉型升級、公眾用藥保障等帶來(lái)很好的影響。

       臨床試驗項目的核查以前不是沒(méi)有過(guò)，一開(kāi)始，大家沒(méi)覺(jué)得有多嚴重。“大不了改改再交”。還有人評論，這不過(guò)是“快刀斬亂麻”的一時(shí)之技，用不了太擔心。

       第一個(gè)月，申請人撤回的品種只占到1622種的20%，大家左顧右盼希望這陣風(fēng)早點(diǎn)過(guò)去。

       2015年8月28日，《國家食品藥品監督管理總局關(guān)于藥物臨床試驗數據自查情況的公告》發(fā)布，共有1094個(gè)品種提交了自查資料，317個(gè)產(chǎn)品撤回，193個(gè)產(chǎn)品申請臨床試驗豁免。

       但很快，有人覺(jué)得不對勁了。

       8月之后，原CFDA先后發(fā)布了多個(gè)不予批準的公告，包括《關(guān)于8家企業(yè)11個(gè)藥品注冊申請不予批準的公告》（2015年第229號）、《關(guān)于14家企業(yè)13個(gè)藥品注冊申請不予批準的公告》（2015年第260號）、《關(guān)于7家企業(yè)6個(gè)藥品注冊申請不予批準的公告》（2016年第92號）。一下發(fā)布了30個(gè)不予批準的注冊申請。

       大家害怕的并不是藥品注冊申請不予批準的處罰，而是食藥總局的“三年禁令”。要知道當時(shí)CFDA規定對核查中發(fā)現臨床試驗數據真實(shí)性存在問(wèn)題的相關(guān)申請人，3 年內不受理其申請。

       企業(yè)大規模注冊申請撤回潮就此開(kāi)始。

       9月24日食藥總局聯(lián)合衛計委、總后勤部衛生部發(fā)出關(guān)于開(kāi)展藥物臨床實(shí)驗機構自查的公告（2015年第197號）[ 2015年9月24日國家食品藥品監督管理總局 國家衛生和計劃生育委員會(huì ) 中國人民解放軍總后勤部衛生部關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗機構自查的公告（2015年第197號）]，要求藥物臨床試驗機構配合藥品注冊申請人做好臨床試驗數據自查工作，進(jìn)一步加大了自查核查的工作的力度。

       接下來(lái)的10月15日、11月6日CFDA陸續發(fā)出210號、222號公告，公布撤回注冊申請的18個(gè)品種和對應企業(yè)的名稱(chēng)。

       后來(lái)，這次事件變成了醫藥界有名的“722慘案”。歷史上的慘案，無(wú)外乎是血洗、侵略和掠奪幾種。但722不同，它以一種看似殘酷、兇狠的手法，將中國漏洞百出的藥品監管體系徹底地暴露在世人面前。而揭開(kāi)滿(mǎn)目瘡痍的正是監管者自己。

       享有醫藥健康是公民的基本權利，政府理所應當為這種權利提供保障，有所付出，但不是所有的政府機構都有這樣的勇氣來(lái)“革自己的命”。

       自查之后便是自上而下的核查。2015年11月10日，食藥總局發(fā)布藥物臨床試驗數據現場(chǎng)核查要點(diǎn)的公告（2015年第228號），表明了“逢審必查”的決心。

       短短一個(gè)月時(shí)間，食藥總局一下發(fā)出三份核查公告，詳細描述了涉及32家企業(yè)共計30個(gè)注冊申請臨床試驗數據不真實(shí)、不完整的具體情況，作出不予批準的決定，責成相關(guān)省對涉及的企業(yè)、醫療機構、CRO立案調查。

       三份公告分別為：2015年11月11日國家食品藥品監督管理總局關(guān)于8家企業(yè)11個(gè)藥品注冊申請不予批準的公告、2015年12月9日國家食品藥品監督管理總局關(guān)于14家企業(yè)13個(gè)藥品注冊申請不予批準的公告和2016年4月28日總局關(guān)于7家企業(yè)6個(gè)藥品注冊申請不予批準的公告。

       行業(yè)內叫苦不迭，多少個(gè)周末無(wú)休，甚至有些被“誤傷”的。

       2015年12月23日，國家食品藥品監督管理總局召開(kāi)藥物臨床試驗數據核查工作座談會(huì )。北京、上海、廣州、成都、武漢等地10家三甲醫院負責人、10家大型醫藥企業(yè)負責人和協(xié)會(huì )代表，圍繞藥物臨床試驗數據核查發(fā)現的問(wèn)題、下一步核查工作提出建議和意見(jiàn)。

       會(huì )上大家神情凝重，也坦誠，核查中出現的數據不真實(shí)、不規范、不完整現象，暴露出醫藥研發(fā)中存在的種種問(wèn)題，反映出企業(yè)、醫療機構、CRO等各方責任缺失，必須深刻反思、總結教訓。“核查中的陣痛，是醫藥行業(yè)重生的必經(jīng)過(guò)程。”

       時(shí)任局長(cháng)畢井泉在座談會(huì )上表示，對核查中出現的問(wèn)題，一要嚴懲故意造假，允許規范補正。要嚴格區分數據不真實(shí)和不規范、不完整兩類(lèi)性質(zhì)不同的問(wèn)題。對藥物臨床試驗數據造假的，不得混同不規范問(wèn)題，大事化小、重事輕處；對不規范問(wèn)題，要防止錯判為數據造假。對不規范、不完整的問(wèn)題，允許企業(yè)重新自查，補充完善后重報。二是不追求撤回數量，只看數據真假完整規范。

       他還強調，對目前待審的藥品上市申請，是否撤回由申請人在自查基礎上自主決定，任何單位不得強制要求申請者撤回。個(gè)別醫療機構以停止采購企業(yè)藥品強制要求企業(yè)撤回的做法是不可取的。對臨床試驗數據核查中未發(fā)現真實(shí)性、完整性、規范性問(wèn)題的注冊申請，總局將加快審評審批。

       一周后，2015 年 12 月 31 日，申請人主動(dòng)撤回藥品注冊申請達 1009 個(gè)，涉及藥品企業(yè)數百家。

       到了2016年，原本以為“運動(dòng)式”的執法就要過(guò)去了，卻沒(méi)想到幾乎變成了常態(tài)化。

       2017年6月8日人民法院人民檢察院發(fā)布關(guān)于辦理藥品、醫療器械注冊申請材料造假刑事案件適用法律若干問(wèn)題的解釋?zhuān)桨雅R床試驗數據造假行為歸入刑事犯罪。

       至此，為期兩年的臨床數據核查告一段落。

       兩年中，食藥總局專(zhuān)門(mén)發(fā)出臨床數據核查的公告、通知28個(gè)，派出檢查員1635人次，核查注冊申請313個(gè)，其中新藥注冊申請 94 個(gè)，仿制藥注冊申請 37 個(gè)，進(jìn)口藥注冊申請 182 個(gè)。核查藥物臨床試驗機構 763 家次，生物樣本分析單位 121 家次，分布于全國 28個(gè)省、自治區和直轄市。

       而在已核查的 313 個(gè)藥品注冊申請中，有 38 個(gè)注冊申請的臨床試驗數據涉嫌數據造假，其中新藥注冊申請 16 個(gè)，仿制藥注冊申請 17 個(gè)，進(jìn)口藥注冊申請 5 個(gè)?？偩忠寻l(fā)布公告，對其中30 個(gè)注冊申請作出不予批準的決定，并對其中涉嫌數據造假的 11個(gè)臨床試驗機構及合同研究組織(CRO)予以立案調查。其余 8 個(gè)注冊申請的核查資料正在按程序處理。

       2017年6月29日總局發(fā)出106家企業(yè)撤回135個(gè)藥品注冊申請的公告（2017年第80號），這也是總局最后一次公布撤回品種。

       無(wú)處不在的臨床試驗造假

       有時(shí)我會(huì )在想，如果沒(méi)有藥監局這一次疾風(fēng)驟雨式的核查，人們會(huì )關(guān)注到臨床試驗造假和質(zhì)量低下的問(wèn)題嗎？或許像所有的痼疾一樣，行內人早已心知肚明，只等著(zhù)哪天膿瘡被捅破的時(shí)候。

       回望美國FDA的歷史也是如此，1940年代，進(jìn)行對照試驗只是停留在書(shū)本上的理論。盡管藥品大規模用在人身使用前，必須證明其安全性，但當時(shí)的規定排除了藥物臨床試驗。沙利度胺（反應停）事件就是在那時(shí)候發(fā)生的。之后的二三十年，人們不斷在實(shí)踐中學(xué)到試驗失敗的原因。直到1970年，FDA才發(fā)布了第一本有關(guān)“完善和良好對照試驗”的指導手冊，也即我們現在常說(shuō)的GCP指導原則。

       在之后的幾十年，即便人們小心翼翼執行每一步規范，研究人員不得不面對的事實(shí)仍是：40%的新藥都會(huì )在人體上發(fā)生**反應。

       藥品安全的首要原則是，真實(shí)性有效性只能來(lái)自有良好對照的科學(xué)試驗，其他信息都不夠可靠。歷史上一次次重演的悲劇已經(jīng)清楚地告訴我們，病人的證詞、醫生的臨床經(jīng)驗，學(xué)者的意見(jiàn)都是靠不住的。

       這給美國社會(huì )帶來(lái)的改變是徹底的，1970年代，藥物臨床試驗研究讓大約300種無(wú)效/毒副作用大的藥品從美國市場(chǎng)上徹底消失了，對FDA和美國社會(huì )來(lái)說(shuō)，都是極大的勝利。因為，“20世紀50年代獲準上市的多種藥品大部分都銷(xiāo)聲匿跡，因為這些都是垃圾，沒(méi)有一種有重要療效”。

       盡管FDA已經(jīng)成為全世界最受尊敬和最有影響力的審評機構，但仍不免漏過(guò)問(wèn)題項目的申請。FDA對其1998到2013年間的650份研究進(jìn)行核查發(fā)現，接近十分之一存在問(wèn)題，22個(gè)存在錯誤的信息，14個(gè)沒(méi)有報告不良反應，還有42個(gè)違背臨床試驗規范，35個(gè)試驗記錄錯誤，30個(gè)沒(méi)有保護好患者安全或沒(méi)做知情同意。

       回到中國，進(jìn)步時(shí)代的歷程也是相似的。2013年，《中國臨床藥理學(xué)雜志》調查顯示，在臨床試驗階段47.8%的試驗實(shí)施過(guò)程違規，85.7%的試驗記錄存在問(wèn)題。這和2015年開(kāi)始的大規模自查核查結果類(lèi)似。

       我們看到，在2015年117號公告中列出的1622個(gè)申報中，扣除不需要臨床試驗的193個(gè)，需要核查1429個(gè)，申請人自查主動(dòng)撤回1222個(gè)，不批準5個(gè)（包括未報自查報告不批準10個(gè)，現場(chǎng)核查發(fā)現數據不真實(shí)、不完整不予批準30個(gè)，藥品評審中心直接不予批準15個(gè)），撤回和不予批準的總數為1277個(gè)，占應當核查的比重為89.4%。

       問(wèn)題的嚴重性可見(jiàn)一斑。從當時(shí)CFDA三期核查公告揭示出來(lái)的情況看，核查的所有申報項目幾乎都存在不真實(shí)、不完整的問(wèn)題。有的選擇性使用數據，棄用數據；有的原始數據丟失，數據不能溯源；有的把同種藥品分為試驗藥品與對照藥品，自己與自己對照；還有的分析儀器出廠(chǎng)時(shí)間晚于使用儀器分析數據的時(shí)間；有的多人血樣抽取時(shí)間均為同一時(shí)間等。很多申請的數據編造痕跡明顯，完全不能支持其申報藥品的安全有效的結論。如果這些藥品都上市了，會(huì )給社會(huì )帶來(lái)多少的隱患呢？

       風(fēng)暴過(guò)去，學(xué)術(shù)界關(guān)注臨床試驗質(zhì)量的研究人員也越來(lái)越多了。

       2018年6月，中國循證醫學(xué)雜志刊登過(guò)一篇文章，作者隨機選擇從2016年3月15日至12月31日在中國臨床試驗注冊中心注冊的臨床試驗進(jìn)行研究。研究者對其中隨機對照試驗的研究計劃書(shū)按照“臨床隨機對照試驗計劃書(shū)制訂指南（SPIRIT）”，包括對數據管理制度、原始數據共享聲明進(jìn)行評估。結果發(fā)現，從該時(shí)間段注冊的2205個(gè)試驗中按 1∶4 的比例隨機抽取了457個(gè)試驗，其中393個(gè)為治療性的隨機對照試驗。其中僅有4 個(gè)試驗為質(zhì)量（1.02%），21個(gè)較好（5.34%），除國家新藥臨床試驗基地所編制的研究計劃書(shū)質(zhì)量較高外，大部分臨床研究計劃書(shū)質(zhì)量低、缺乏專(zhuān)業(yè)的數據管理制度。

       初嘗果實(shí)

       在問(wèn)到這兩年臨床試驗的質(zhì)量和以前相比如何時(shí)，幾位創(chuàng )新藥公司的老總不約而同地說(shuō)，明顯提高，大規模的不正規從面上消失了。

       截止2018年12月31日，據國家藥品監督管理局數據顯示全國已有825家醫療機構及所列專(zhuān)業(yè)通過(guò)藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查。其中北京市、廣東省、江蘇省、上海市、山東省藥物臨床試驗機構數量位全國前五名，共通過(guò)326家醫療機構。而在2011~2016的五年間，我國臨床試驗的機構維持也只從436上漲到478家。

       現行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》為2003年9月1日版。國家藥監局曾在2015年2月6日、 2016年12月2日等發(fā)布了征求意見(jiàn)稿，在2017年參照ICH-GCP的內容和格式重新進(jìn)行修訂。

       自查核查明顯加速了審評積壓的清理速度。2018年底排隊等待審評審批的注冊申請已由2015年9月高峰時(shí)的近22000件降至3440件，藥審中心各類(lèi)注冊申請按時(shí)限審評審批率已超過(guò)90%，基本完成了44號文件確定2018年實(shí)現按規定時(shí)限審批的工作目標。

       CDE在2018年度總結時(shí)有這樣一張圖，我想制圖的時(shí)候，他們應該是輕快的。

       可以說(shuō)，2015年食藥總局開(kāi)啟的核查風(fēng)暴，對打擊藥物研發(fā)數據造假發(fā)揮了重要作用。但打擊藥物研發(fā)數據造假，營(yíng)造誠實(shí)守信的藥品研發(fā)環(huán)境，需要法律制度的完善，職業(yè)化檢查員隊伍的建立，藥品審評審批與數據核查、造假犯罪調查的密切結合，藥品企業(yè)研發(fā)能力和技術(shù)水平的提高，臨床試驗機構的管理和研究者合規意識的增強，藥物臨床實(shí)驗的信息公開(kāi)和社會(huì )監督等多方面的制度建設和共同努力。

       唯一遺憾的是改革的先行者已經(jīng)不再執掌權力，一些遠大的規劃可能就此戛然而止，接下來(lái)的更多努力要依靠行業(yè)里的每一位。

       但畢竟，我們有了一個(gè)好的開(kāi)端。