2018年國家出臺的“4+7”帶量采購政策無(wú)疑是中國醫藥界的一場(chǎng)地震。其影響力之大，遠超想象。

       “4+7”集采的實(shí)施，不僅顯著(zhù)降低中標藥品價(jià)格，大幅減少藥品流通費用，壓縮藥企的盈利空間，還將從根本上改變醫院以藥養醫的局面，影響醫療和醫藥行業(yè)人才的培育和走向，改善醫患關(guān)系，進(jìn)而推動(dòng)醫藥產(chǎn)業(yè)回歸本質(zhì)：由銷(xiāo)售為王，逐漸轉向以創(chuàng )新、質(zhì)量和成本為核心競爭力。

       藥采新政下，中國仿制藥企業(yè)如何同國外原研藥巨頭及國內同類(lèi)仿制藥企業(yè)同臺競標中立足，是每個(gè)藥企需要面對的挑戰。

       2018年中國“4+7”帶量采購試點(diǎn)執行以來(lái)，中標藥品價(jià)格應聲而落，降幅超50%，有的甚至超過(guò)90%。由政府主導、原研藥和通過(guò)一致性評價(jià)的仿制藥同場(chǎng)競標、低價(jià)者中標、以量換價(jià)的全新醫改政策，不僅扭轉了長(cháng)期以來(lái)藥價(jià)虛高的頑癥，而且有效破解了當前醫療體系種種亂象。

       多年以來(lái)，中國藥品招標制度的不合理，導致國內藥品價(jià)格長(cháng)期居高不下，已不僅僅是價(jià)格層面的問(wèn)題。眾所周知，藥價(jià)虛高背后，其實(shí)還隱藏著(zhù)一條心照不宣的灰色產(chǎn)業(yè)鏈——百姓從腰包中掏出的救命錢(qián)，大部分流入了醫藥銷(xiāo)售流通環(huán)節。

       畸形的醫藥流動(dòng)市場(chǎng)充斥著(zhù)各種回扣、賄賂，滋生著(zhù)腐敗，扭曲著(zhù)人性，負面效應更為堪憂(yōu)。藥企資源配置倒掛，整個(gè)社會(huì )醫療資源浪費，醫患矛盾激化，社會(huì )風(fēng)氣敗壞，醫生偏離治病救人的本心，各種亂象橫生。

       一、藥價(jià)居高不下，百姓看病難，看病貴。

       一方面，醫院或醫生對采用哪家藥廠(chǎng)的藥有絕對發(fā)言權，另一方面醫院有著(zhù)以藥養醫的需求。因此藥價(jià)定得越高，藥廠(chǎng)越有空間給回扣，醫生也更愿意開(kāi)昂貴的藥品，導致患者看病越來(lái)越貴、越來(lái)越難。

       二、醫生形象受損，醫患矛盾激化，醫學(xué)人才流失。

       古往今來(lái)，醫生都是一種偉大而崇高的職業(yè)，擔負著(zhù)解除患者病痛和救死扶傷的責任。無(wú)論是在國外還是在中國，醫生社會(huì )和經(jīng)濟地位都較高，培養一名醫生的時(shí)間和教育成本也很貴。但中國醫生正常的薪資與其付出完全不匹配。

       以前社會(huì )上有個(gè)流行說(shuō)法 “拿手術(shù)刀的不如拿剃頭刀的”，充分說(shuō)明了醫生低收入的尷尬境況。

       中國的醫院及醫生都需要“以藥養醫”的方式來(lái)維持醫院的發(fā)展并彌補醫生薪酬偏低的現狀。醫生通過(guò)開(kāi)藥方拿回扣，雖然能彌補工資收入的不足，卻嚴重影響了醫生群體崇高的社會(huì )形象，醫患矛盾日益惡化。

       同時(shí)導致大量的醫學(xué)專(zhuān)業(yè)畢業(yè)生甚至已經(jīng)有了豐富從業(yè)經(jīng)驗的醫生紛紛轉行，去做更能賺錢(qián)的醫藥代表。據了解，中國本土每年大約培養80萬(wàn)名醫學(xué)專(zhuān)業(yè)畢業(yè)生，而成為醫生的只有2.2萬(wàn)人，造成醫療教育資源和醫療人才極大浪費。

       三、過(guò)度醫療、過(guò)度用藥與無(wú)藥可治并存。

       由于醫生收入與所開(kāi)藥品價(jià)格和用量掛鉤，使得中國普遍出現過(guò)度醫療、過(guò)度用藥。以抗生素為例，中國每年生產(chǎn)抗生素原料大約21萬(wàn)噸，出口約3萬(wàn)噸，其余18萬(wàn)噸在國內使用(包括醫療與農業(yè)使用)，人均年消費量在138克左右，是美國的10倍。

       過(guò)度用藥不僅增加不必要的醫保支出和個(gè)人的負擔。而且會(huì )讓患者產(chǎn)生耐藥性，增加治療難度，甚至引發(fā)生命危險。

       一方面過(guò)度治療、過(guò)度用藥問(wèn)題普遍存在，另一方面很多患者又經(jīng)常買(mǎi)不起藥，面臨無(wú)藥可醫的艱難處境?！段也皇撬幧瘛愤@部電影之所以引起大家的共鳴，就是因為很多老百姓買(mǎi)不到或付不起昂貴的生物藥費用，不得已通過(guò)非法的渠道購買(mǎi)救命藥物。

       四、藥企資源錯配，偏離做藥本心。

       藥品生產(chǎn)企業(yè)的本心，應該是把主要資源用在開(kāi)發(fā)新藥以滿(mǎn)足新的臨床需求，或者不斷改進(jìn)制藥工藝技術(shù)水平以提高藥品質(zhì)量，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。但中國原有的藥品招標體制，導致中國幾乎所有藥企都采用銷(xiāo)售為王的發(fā)展策略，把超過(guò)50%的資源投入到市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)。

       據統計，上市藥企平均銷(xiāo)售費用率超過(guò)55%，有的高達73%，而上市藥企平均研發(fā)費還不到銷(xiāo)售費用的十分之一。一些臨床效果極為有限的安全無(wú)效藥，通過(guò)諸多商業(yè)手段能夠達到巨額銷(xiāo)售，而真正安全有效的生物創(chuàng )新藥，特別是國外的原研藥，或因審批流程滯后進(jìn)不了中國市場(chǎng)，或因價(jià)格太高患者無(wú)力支付。

       五、藥企生產(chǎn)工藝落后，環(huán)保成為原料藥廠(chǎng)不受歡迎的痛點(diǎn)。

       藥企生產(chǎn)治病救人的藥品，本是功德無(wú)量的行業(yè)。但由于中國醫藥供應體制的缺陷導致中國藥企偏離做藥的本質(zhì)，形成本末倒置，資源錯配的產(chǎn)業(yè)亂象，相當多的藥企對生產(chǎn)工藝創(chuàng )新及環(huán)保設施重視和投入不夠，生產(chǎn)工藝落后，成為當地污染源頭。近年來(lái)不斷有原料藥廠(chǎng)因環(huán)保問(wèn)題被勒令停產(chǎn)或搬遷，一些老牌的知名藥企也難逃此劫。而在歐美，百年藥企長(cháng)期立足于城市中心，與周?chē)用窈推较嗵帯?/p>

       “4+7”帶量采購政策， 對整個(gè)醫藥產(chǎn)業(yè)的競爭格局和產(chǎn)業(yè)生態(tài)產(chǎn)生深遠的影響。

       一方面推動(dòng)藥企回歸做藥本質(zhì)。面對中標價(jià)格與生產(chǎn)成本之間的有限空間，藥企唯一的出路是聚焦如何提高產(chǎn)品質(zhì)量、有效降低成本。那些具有新藥研發(fā)技術(shù)和能力，或者通過(guò)生產(chǎn)工藝創(chuàng )新大幅度提升生產(chǎn)效率的藥企，將成為本輪政策的受益者，并獲得更大發(fā)展空間。

       另一方面集采新政將可能推動(dòng)醫生收入趨于陽(yáng)光透明。帶量采購模式跳過(guò)流通環(huán)節，節省下來(lái)的大量醫保資金，可直接用于提高醫務(wù)人員薪酬，使醫生能夠安心看病，精心行醫，讓患者對醫生更放心，少猜疑。同時(shí)也能吸引更多的醫學(xué)院學(xué)生看到當醫生的前途和希望，重構醫療行業(yè)健康發(fā)展的人才培養新格局。

       新形勢下，中國藥企出路何在？

       集采政策允許國外原研藥和通過(guò)一致性評價(jià)的仿制藥同臺競爭，且按價(jià)中標，因此藥企之間的價(jià)格戰將不可避免。

       帶量采購對藥企來(lái)說(shuō)，可謂既是挑戰也是機遇。低價(jià)中標必然會(huì )壓縮藥企的盈利空間，原來(lái)只要有銷(xiāo)售渠道就能躺著(zhù)掙錢(qián)的日子將不復存在！對于那些只依靠銷(xiāo)售渠道，缺乏創(chuàng )新能力和創(chuàng )新工藝的藥企來(lái)說(shuō)，將要經(jīng)歷艱難的“寒冬”；而對于擁有新藥研發(fā)能力，有獨占性新品種的創(chuàng )新藥公司，或者是擁有創(chuàng )新生產(chǎn)工藝技術(shù)的仿制藥公司來(lái)說(shuō)，反而可能進(jìn)入高速發(fā)展的“春天”。

       從這個(gè)意義上來(lái)講，“4+7”帶量采購，可謂中國藥企獨特的“分水嶺”！新形勢下藥企要想生存發(fā)展，要么增強新藥開(kāi)發(fā)能力使其擁有獨占性新藥品種；要么通過(guò)生產(chǎn)工藝創(chuàng )新，有效提升藥品質(zhì)量和藥物療效，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。

       仿制藥的價(jià)值就在于其較原研藥和創(chuàng )新藥可以做到更低的生產(chǎn)成本和更低的銷(xiāo)售價(jià)格，讓更多的患者用得起藥。仿制藥成本取決于生產(chǎn)效率，而生產(chǎn)效率取決于生產(chǎn)工藝技術(shù)的先進(jìn)性，中國雖然是仿制藥大國，但其生產(chǎn)工藝技術(shù)并沒(méi)有優(yōu)勢，甚至是落后的，很多藥廠(chǎng)現在用的工藝還是上個(gè)世紀30年代開(kāi)發(fā)的技術(shù)。

       隨著(zhù)中國人工和環(huán)境成本的增加，中國仿制藥如果不在生產(chǎn)工藝上創(chuàng )新就沒(méi)有成本和競爭優(yōu)勢。

       近年來(lái)，中國為了和國際藥監管體系接軌，加入ICH，降低了國外原研藥進(jìn)入中國市場(chǎng)的關(guān)稅和門(mén)檻，甚至對抗癌藥物實(shí)施零關(guān)稅等系列政策，給中國仿制藥企業(yè)帶來(lái)了巨大壓力和挑戰。

       由于市場(chǎng)的獨占性，原研藥在專(zhuān)利期內會(huì )很快收回投資成本并獲得豐厚的回報，因此一旦專(zhuān)利過(guò)期，原研藥的價(jià)格可以斷崖式下降以阻礙仿制藥的市場(chǎng)競爭，中國仿制藥面臨成本壓力不可避免。因此如果仿制藥沒(méi)有創(chuàng )新的生產(chǎn)工藝以提高生產(chǎn)效率，降低成本，中國仿制藥在集采新政下很難與國外原研藥巨頭競爭。

       下面通過(guò)幾個(gè)實(shí)際案例剖析仿制藥企業(yè)如何通過(guò)下游純化工藝的創(chuàng )新，取得競爭優(yōu)勢。

       1、通過(guò)創(chuàng )新工藝提高生產(chǎn)效率以取得成本優(yōu)勢

       藥品生產(chǎn)效率的高低直接決定制藥成本。

       以生物制藥為例，生物制藥可分為上游細胞培養和下游分離純化。過(guò)去十多年來(lái)，上游工藝得到突飛猛進(jìn)的進(jìn)步。

       以單抗為例，上游細胞培養的表達量從原來(lái)的不到0.5 g/L 到現在普遍達到5g/L，有的甚至超過(guò)10g/L。發(fā)酵表達量提高十倍，上游生產(chǎn)成本就會(huì )降低十倍。與上游十多倍生產(chǎn)效率提升相比，下游分離純化技術(shù)進(jìn)步明顯滯后，導致下游工序成為生產(chǎn)瓶頸。下游工藝在整個(gè)生物制藥生產(chǎn)中占據主要生產(chǎn)成本。因此下游工藝的優(yōu)越性和創(chuàng )新性是藥企提高生產(chǎn)效率和降低生產(chǎn)成本的關(guān)鍵所在，也成為生物仿制藥企業(yè)的核心競爭力。

       以萬(wàn)古霉素生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，某公司創(chuàng )新性地開(kāi)發(fā)出萬(wàn)古霉素純化專(zhuān)用單分散色譜填料及先進(jìn)分離純化工藝。由于該填料具有精準的粒徑大小、高度的粒徑均一性、及高比表面積和獨特的孔徑分布等特點(diǎn)，比傳統填料具有更好的分離選擇性和更高的載量，因此可以大幅度提高生產(chǎn)效率。最終歐洲某藥企只用3000升的該色譜填料就替代了13000升的日本色譜填料，該純化工藝效率是日本工藝的4倍，而且使萬(wàn)古霉素純度提高2個(gè)點(diǎn)以上，回收率提高10個(gè)點(diǎn)，大幅度減少水和溶劑的使用量。

       這個(gè)真實(shí)的案例說(shuō)明，創(chuàng )新工藝能夠有效幫助仿制藥企業(yè)提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，且減少污水排放，使得其市場(chǎng)競爭力得到大幅度提高。另外，創(chuàng )新性填料和工藝還可以減少純化步驟，提高收率，簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝，從而大幅度降低生產(chǎn)成本。如開(kāi)發(fā)的新的達托霉素的純化工藝的只需要2步就可以替代傳統3-4步純化工藝。

       2、通過(guò)提升藥品質(zhì)量和標準以取得競爭優(yōu)勢

       藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接關(guān)系到醫療效果及患者的用藥安全，因此各國的藥監部門(mén)對藥品質(zhì)量都有嚴格的控制和監管。最近華海藥業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥被檢測出含有微量的基因**雜質(zhì)NDMA而被歐美禁止使用其生產(chǎn)的API和所有使用這些API制成的藥品。

       同樣，長(cháng)生生產(chǎn)的**被查出有質(zhì)量問(wèn)題，被中國藥監局叫停生產(chǎn)，公司也因此被迫退出股票市場(chǎng)。由此可見(jiàn)，質(zhì)量問(wèn)題及雜質(zhì)管控不力不僅會(huì )對藥廠(chǎng)帶來(lái)重大經(jīng)濟損失，甚至影響到其生存。

       由于藥品中的雜質(zhì)會(huì )影響藥品的質(zhì)量及其安全性，因此一個(gè)臨床藥物不僅要滿(mǎn)足總純度的需求，而且要控制單個(gè)雜質(zhì)的含量，以保證藥品安全和有效。

       一致性評價(jià)最基本的要求就是仿制藥的純度不能低于原研藥純度，而且單雜也不能超過(guò)原研藥。如果仿制藥的純度和質(zhì)量不達標就無(wú)法通過(guò)一致性評價(jià)，也就沒(méi)有資格參與競標。

       相反，如果一家藥企可以通過(guò)改進(jìn)純化工藝使得藥品純度更高，雜質(zhì)更少，不僅更容易獲得市場(chǎng)的認可，藥品價(jià)格可以賣(mài)的更高，甚至可以向藥監局申請提升藥品質(zhì)量標準，把競爭對手排除在外以取得市場(chǎng)優(yōu)勢。

       3、通過(guò)采用綠色環(huán)保生產(chǎn)工藝以取得競爭優(yōu)勢

       原料藥生產(chǎn)過(guò)程，尤其是純化過(guò)程中一般需要使用大量的化學(xué)試劑，導致相當多的原料藥廠(chǎng)成為當地污染源頭。隨著(zhù)國家對環(huán)保的重視，綠色環(huán)保型生產(chǎn)工藝逐漸成為藥企核心競爭力所在。而綠色環(huán)保和安全生產(chǎn)同樣離不開(kāi)創(chuàng )新工藝。

       如燈盞花乙素（Scutellarin）的傳統純化方法是依賴(lài)大孔樹(shù)脂做粗純，再經(jīng)過(guò)多步重結晶以達到純度98%以上，由于重結晶使用了大量易燃易爆的溶劑丙酮，生產(chǎn)過(guò)程不僅有安全隱患，而且有大量污染性廢物廢液排放。某定制化單分散色譜填料，實(shí)現了以純水作為流動(dòng)相即可進(jìn)行燈盞花素色譜純化的生產(chǎn)工藝，把燈盞花乙素純度提高到99%以上，徹底顛覆了傳統生產(chǎn)工藝，為燈盞花乙素生產(chǎn)客戶(hù)節省了大量的有機溶劑成本，以及使用有機溶劑所帶來(lái)的后續含有機溶劑的危廢處理成本。

       與此同時(shí)，現在的單分散色譜填料更加注重綠色環(huán)保，實(shí)現多次重復使用，能夠大量減少分離純化過(guò)程中因填料而產(chǎn)生的固廢排放。

       以卡泊芬凈（Caspofungin）合成母核紐莫康定B0（Pneumocandin B0 ）的分離純化為例，傳統工藝采用無(wú)定型硅膠純化，無(wú)定型硅膠易碎易塌陷，不易徹底再生，只能一次性使用，大量的硅膠固體廢料只能通過(guò)填埋處理，廢棄硅膠含有殘留的有毒溶劑和原料藥成分，還會(huì )造成嚴重的環(huán)境污染。且由于每次使用都要重新裝填和拆卸硅膠，無(wú)論是硅膠產(chǎn)生的粉塵還是揮發(fā)性有機溶劑都會(huì )影響操作工人身體健康。

       開(kāi)發(fā)出表面改性后的單分散球形硅膠色譜填料并配合新的純化工藝，成功替代B0純化中使用的無(wú)定型硅膠，并通過(guò)新型球形硅膠可再生和重復利用的特點(diǎn)，成功為B0原料藥生產(chǎn)企業(yè)避免了每年數百?lài)崯o(wú)定型硅膠固廢的產(chǎn)生，在節省大量填料采購成本的同時(shí)，也省去了高昂的固廢處理成本，環(huán)保效應巨大。目前在中國，無(wú)定型硅膠用于化藥和植物藥的一次性分離純化非常普及，這也是很多藥廠(chǎng)產(chǎn)生最多固廢的原因，隨著(zhù)環(huán)保監管越來(lái)越嚴格，可重復使用球形硅膠色譜填料替代一次性無(wú)定型硅膠色譜填料成為必然趨勢。

       4、實(shí)現關(guān)鍵耗材和設備國產(chǎn)化以取得成本優(yōu)勢

       生物制藥產(chǎn)業(yè)的競爭本質(zhì)上是生產(chǎn)成本的競爭，生物制藥成本又取決于生產(chǎn)工藝技術(shù)水平及關(guān)鍵耗材和設備的采購成本。生物制藥技術(shù)門(mén)檻高，對生產(chǎn)過(guò)程使用的關(guān)鍵耗材和設備的要求也高，尤其是上游的培養基和下游的層析介質(zhì)。

       比如用于抗體分離純化的Protein A親和介質(zhì)，過(guò)去長(cháng)期被少數幾家歐美日公司壟斷，不僅在中國銷(xiāo)售的價(jià)格往往高于國際市場(chǎng)，進(jìn)口價(jià)格每升高達十幾萬(wàn)元人民幣，且供貨周期長(cháng)，大大增加了中國生物制藥的生產(chǎn)成本和安全供應問(wèn)題。因此，只有實(shí)現關(guān)鍵進(jìn)口耗材和設備的國產(chǎn)化替代，中國抗體生產(chǎn)成本才能真正降下來(lái)，才有可持續競爭力。

       5、制藥產(chǎn)業(yè)走創(chuàng )新之路亟需監管部門(mén)的支持

       制藥行業(yè)監管?chē)栏?，相對較為保守。

       但毋庸置疑，在新形勢下，加快創(chuàng )新是制藥行業(yè)唯一的出路。

       開(kāi)發(fā)新藥沒(méi)有創(chuàng )新的思維和創(chuàng )新的技術(shù)，只能是“空中樓閣”；仿制藥同樣需要創(chuàng )新，沒(méi)有創(chuàng )新的生產(chǎn)工藝就無(wú)法擁有成本優(yōu)勢，也就無(wú)法與國外原研藥同場(chǎng)競爭。

       然而，盡管中國政府一直在鼓勵科技創(chuàng )新，倡導大眾創(chuàng )業(yè)、萬(wàn)眾創(chuàng )新，但在打造真正能夠把創(chuàng )新落地落實(shí)的政策環(huán)境方面，還強差人意。

       世界領(lǐng)先的單分散色譜填料開(kāi)發(fā)出的先進(jìn)萬(wàn)古霉素純化工藝，沒(méi)能在國內藥企率先使用，而是在相對更為保守的歐洲制藥公司首次應用，一方面是因為中國藥企對工藝創(chuàng )新動(dòng)力不足；另一方面，藥企使用新工藝時(shí)往往擔心得不到監管部門(mén)的認可。

       某公司開(kāi)發(fā)出可以用純水做流動(dòng)相來(lái)替代用溶劑做重結晶的創(chuàng )新工藝，既能提高產(chǎn)品純度，又安全環(huán)保，企業(yè)非常認同，但擔心監管部門(mén)這一關(guān)過(guò)不了，企業(yè)最后只得無(wú)奈放棄。

       其實(shí)在仿制藥生產(chǎn)工藝創(chuàng )新的應用方面，歐洲、印度、俄羅斯等都比中國做得好。而中國很多藥廠(chǎng)目前竟然仍在使用上世紀30年代的分離純化工藝，如一次性無(wú)定型硅膠色譜填料，效率低、污染大，產(chǎn)能提升和效率提高根本無(wú)從談起，面對藥采新形勢，不創(chuàng )新就只能被淘汰“出局”。

       監管部門(mén)在確保中國藥品的質(zhì)量和安全時(shí)，如何為中國仿制藥營(yíng)造更好的創(chuàng )新環(huán)境使得中國仿制藥可以在激烈的競爭環(huán)境中立足是中國藥監部門(mén)需要面對的挑戰。

       創(chuàng )新是中國制藥企業(yè)的生命線(xiàn)

       “4+7”帶量采購政策，為中國國產(chǎn)仿制藥與國外原研藥同場(chǎng)競技，提供了絕佳機會(huì )。中國制藥企業(yè)要在技術(shù)、規模、人才、資金等都不占優(yōu)勢的情況下，在全球競爭中崛起，必須迅速扭轉發(fā)展模式，由以往的銷(xiāo)售為王，向以創(chuàng )新為本轉變，才有可能搶占價(jià)格競爭的制高點(diǎn)，在新政下獲取新的市場(chǎng)競爭力。

       創(chuàng )新研發(fā)能力、創(chuàng )新生產(chǎn)工藝、創(chuàng )新關(guān)鍵材料，是中國藥企面臨的機遇和挑戰。與此同時(shí)，期盼國家監管部門(mén)也要為科技創(chuàng )新?tīng)I造更好的發(fā)展環(huán)境，鼓勵更多藥企創(chuàng )新替代關(guān)鍵進(jìn)口材料，創(chuàng )新改進(jìn)仿制藥生產(chǎn)工藝，用創(chuàng )新打開(kāi)企業(yè)競爭通道，生產(chǎn)出更安全、更有效、更便宜的藥品，讓老百姓買(mǎi)得起、能治病、保健康。