2019年8月1日，美國國立衛生研究院的研究人員在 JCI Insight 雜志發(fā)表研究論文。通過(guò)使用反義寡核苷酸(ASO)減慢了小鼠瘙癢?。ㄓ呻貌《疽鸬耐诵行灾袠猩窠?jīng)疾?。┑倪M(jìn)展，并大大延長(cháng)了小鼠的壽命。這是人類(lèi)首次成功治療朊病毒病。

       朊病毒（prion virus），嚴格來(lái)說(shuō)不是病毒，不含核酸而僅由蛋白質(zhì)構成，是一類(lèi)可自我復制并具感染性的小分子疏水性蛋白質(zhì)，能引起哺乳動(dòng)物和人的中樞神經(jīng)系統病變。

       人類(lèi)朊病毒病是一種無(wú)法治愈的、致命的神經(jīng)退行性疾病，通常表現為快速展行性癡呆。不管病因是散發(fā)性的、遺傳性的還是獲得性的，也不管臨床名稱(chēng)是克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS綜合征，所有的朊病毒病均由一個(gè)單一的分子機制導致。即都是由PRNP基因編碼的朊病毒蛋白(PrP)的構象從其固有折疊形式(細胞朊病毒蛋白或PrPC)到一種自我復制的錯誤折疊形式(騷癢病朊病毒蛋白或PrPSc)的變化引起的。

       朊病毒的發(fā)現之旅

       1957年，美國科學(xué)家蓋杜謝克（Daniel Gajdusek，1923－2008年）在巴布新幾內亞?wèn)|部高地發(fā)現一個(gè)土著(zhù)部落Fore族，Fore族有很多人得了一種被稱(chēng)為庫魯病的怪病，潛伏期較長(cháng)，前期患者僅感頭痛及關(guān)節疼痛，繼之出現共濟失調、震顫、不自主運動(dòng)，后者包括舞蹈癥、肌陣攣等，在病程晚期出現進(jìn)行性加重的癡呆，神經(jīng)異常?；颊叨嘣诎l(fā)病3～6個(gè)月內死亡。

       起初，蓋杜謝克以為庫魯病是遺傳病，后來(lái)他發(fā)現Fore族有食用已故親人的臟器以示懷念的習俗，蓋杜謝克經(jīng)過(guò)研究發(fā)現，庫魯病是一種經(jīng)消化道傳播的未知致病因子的傳染性疾病。

       在蓋杜謝克的勸說(shuō)下，Fore族廢除了這一習俗，庫魯病從此絕跡，再未發(fā)現新的病例。

       因發(fā)現了庫魯病這種新型的致病和傳播機制，并消除了這種致命性疾病，蓋杜謝克榮獲1976年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。而庫魯病的致病源正是后來(lái)被發(fā)現的Prion（朊病毒）。

       克雅氏病是一種罕見(jiàn)的主要發(fā)生在50-70歲之間的可傳播的腦病，受感染的人可以有睡眠紊亂，個(gè)性改變，共濟失調，失語(yǔ)癥，視覺(jué)喪失，物理，肌肉萎縮，肌陣攣，進(jìn)行性癡呆等癥狀，并且會(huì )在發(fā)病的一年內死亡。該疾病早在1922年就被發(fā)現，但一直不清楚致病原因，也無(wú)法醫治?？搜攀喜“l(fā)病率非常低，不足百萬(wàn)分之一，目前全世界每年有6000多人患病。

       1982年，美國生化學(xué)家史坦利·布魯希納（Stanley Prusiner，1942年-）在Science雜志發(fā)表論文，成功分離出導致克雅氏病的致病因子，并將其命名為Prion（朊病毒）。

       1991年，史坦利·布魯希納在Science雜志發(fā)表論文，揭示了朊病毒的致病機制，從而闡明了動(dòng)物瘙癢癥以及人類(lèi)克雅氏病等致病原因。

       這兩篇論文的作者都只有布魯希納一個(gè)人，厲害了

       因發(fā)現朊病毒及闡述其致病機理，布魯希納榮獲了1997年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

       朊病毒的不解之謎

       中心法則，是現代生物學(xué)中最重要最基本的規律，現代生物學(xué)的理論基石，該法則最早由DNA雙螺旋結構的發(fā)現者之一弗朗西斯·克里克于1958年提出。

       根據中心法則，遺傳信息的流動(dòng)方向為：DNA→DNA（DNA的自我復制），DNA→RNA（轉錄），RNA→蛋白質(zhì)（翻譯），以及逆轉錄病毒的RNA→RNA（RNA的自我復制），RNA→DNA（逆轉錄）。

       然而，朊病毒（prion）是蛋白質(zhì)，不含有任何DNA和RNA，也就是沒(méi)有遺傳物質(zhì)，但是卻能自我復制和傳播疾病。朊病毒是生物，但看起來(lái)卻又違背了“中心法則”，朊病毒的發(fā)現讓現代生物學(xué)的理論基石搖搖欲墜。

       阮病毒的致病機制

       1991年，發(fā)現朊病毒后的第9年，布魯希納成功闡明了朊病毒的致病機制。

       朊病毒（prion）實(shí)質(zhì)是一類(lèi)具有感染性的特殊蛋白，朊病毒（SC型PrP型蛋白）接觸到了生物體內正常的C型PrP蛋白，導致C型的變成了SC型，通過(guò)蛋白變構來(lái)批量復制自己。

       所以，朊病毒依然是由基因編碼的，通過(guò)改變正常PrP蛋白的構象來(lái)實(shí)現自我復制和傳播疾病。

       還好，現代生物學(xué)的理論基石——中心法則不需要修正了。

       嚴格說(shuō)來(lái)，朊病毒這個(gè)翻譯名稱(chēng)并不合適，因此現在也用朊?；螂玫鞍讈?lái)稱(chēng)呼prion。

       各種類(lèi)型的朊病毒

       自朊病毒發(fā)現以來(lái)，科學(xué)家們陸續在人類(lèi)、動(dòng)物、植物、真菌和細菌中發(fā)現了朊病毒。其中人的朊病毒病已發(fā)現4種：庫魯病、克雅氏病、GSS綜合癥及致死性家族性失眠癥。

       2019年1月21日，西北農林科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院許曉東課題組在 Nature Communications 雜志發(fā)表研究論文，首次發(fā)現由病毒編碼的朊病毒，該發(fā)現將朊病毒從細胞生物擴展到了非細胞的病毒世界，證實(shí)了朊病毒在自然界的普遍存在。

       朊病毒所導致的疾病

       目前，人類(lèi)已發(fā)現多種由朊病毒導致的疾病，如在人類(lèi)中傳播的庫魯病、克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS綜合征等等，以及在動(dòng)物中傳播的瘋牛病、羊瘙癢癥等等。

       人類(lèi)的朊病毒病，一旦發(fā)病就無(wú)藥可醫，通常在一個(gè)月內死亡。動(dòng)物的朊病毒病，如瘋牛病和羊瘙癢癥，不但給畜牧業(yè)造成巨大損失，而且還會(huì )通過(guò)使用牛羊肉而傳播給人類(lèi)。

       除了庫魯病，因為發(fā)病局限于一個(gè)小部落內，部落群眾不再食用大腦后，庫魯病也就消失了。而其他的朊病毒仍在人間肆虐，目前全世界每年仍有超過(guò)6000人因克雅氏病死亡。1986年在歐洲爆發(fā)的瘋牛病，除了導致數十萬(wàn)頭牛的死亡，還導致數十人被感染而死亡。

       攻克朊病毒的曙光

       影響綿羊和山羊的騷癢癥可適用于嚙齒動(dòng)物，與人類(lèi)朊病毒疾病密切相關(guān)，如目前無(wú)法治療的克雅氏病。因此，羊騷癢癥是開(kāi)發(fā)人類(lèi)朊病毒疾病治療的一個(gè)有價(jià)值的實(shí)驗模型。

       2019年8月1日，美國國立衛生研究院在 JCI Insight 雜志發(fā)表了題為：Antisenseoligonucleotides extend survival of prion-infected mice 的研究論文。

       在這項最新的研究中，科學(xué)家通過(guò)使用反義寡核苷酸(ASO)減慢了小鼠瘙癢?。ㄓ呻貌《疽鸬耐诵行灾袠猩窠?jīng)疾?。┑倪M(jìn)展，并大大延長(cháng)了小鼠的壽命。反義寡核苷酸(ASO)是一種合成化合物，可以抑制特定蛋白質(zhì)的形成。

       在這項研究中，美國國立衛生研究院的科學(xué)家們將ASO注入已經(jīng)感染了騷癢病的小鼠的脊髓液中，或在注射后幾周內用瘙癢病蛋白質(zhì)進(jìn)行攻擊。美國生物制藥公司Ionis Pharmaceuticals專(zhuān)門(mén)設計了兩種劑量的反義寡核苷酸（ASO1和ASO2），來(lái)降低嚙齒類(lèi)動(dòng)物的正常朊病毒蛋白補給。這兩種不同劑量的ASO1和ASO2嚙齒動(dòng)物研究分別在蒙大拿州漢密爾頓的落基山實(shí)驗室(RML，美國國立衛生研究院過(guò)敏和傳染病研究所的一部分)和馬薩諸塞州劍橋的Broad研究所進(jìn)行。

       RML的科學(xué)家在感染瘙癢病前14天或感染后7周或15周將ASO1或ASO2注入小鼠體內。接受ASO1治療的小鼠平均250天沒(méi)有出現臨床癥狀，比未經(jīng)治療的小鼠(137天)長(cháng)82%，且比未經(jīng)治療的小鼠壽命(259對143天)長(cháng)81%。接受ASO2治療的小鼠平均272天沒(méi)有出現臨床癥狀，比未接受ASO2治療的小鼠(137天)長(cháng)99%，且比未接受ASO2治療的小鼠壽命長(cháng)98%(283天vs143天)。

       在Broad研究所進(jìn)行的實(shí)驗中，小鼠在感染瘙癢病前2周和感染后7周分別接受ASO1或ASO2治療。這兩種ASOs都延緩了嚙齒類(lèi)動(dòng)物的體重降低。使用ASO1和ASO2治療的小鼠均比未接受治療的小鼠壽命長(cháng)，分別長(cháng)61%(274天vs170天)和76%(300天vs170天)。

       RML小組還對ASO進(jìn)行了針對已確診的朊病毒病的測試，在小鼠感染癢病17周后(接近臨床癥狀開(kāi)始時(shí))對其進(jìn)行治療。接受ASO1治療的小鼠平均189天沒(méi)有臨床癥狀，比未接受治療的小鼠(142天)長(cháng)33%。它們也顯示出較慢的疾病進(jìn)展，且比未經(jīng)治療的老鼠壽命長(cháng)55%(244天對157天)。

       研究人員計劃將他們對癢病的研究擴展到人類(lèi)朊病毒疾病。其他研究人員已經(jīng)在針對阿爾茨海默氏癥、肌萎縮側索硬化癥和亨廷頓氏癥的ASO治療患者身上看到了有希望的初步結果。

       從發(fā)現的第一個(gè)人類(lèi)朊病毒病庫魯病以來(lái)，至今已62年，人類(lèi)揭示朊病毒的致病機制至今也已近30年。這項最新研究，向最終攻克朊病毒病邁進(jìn)了一大步，人類(lèi)從未如此接近戰勝朊病毒！