自2017年原國家食藥監總局發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則》，2018年3月首個(gè)CAR-T產(chǎn)品的IND申請獲批以來(lái)，中國的細胞治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)與申報可以說(shuō)進(jìn)入了全新的階段。

       據藥品審評中心（CDE）生物制品臨床部部長(cháng)高晨燕在近日天津舉辦的中國腫瘤免疫治療會(huì )議上介紹，截至目前，CDE已經(jīng)受理49個(gè)細胞治療的IND申報。其中CAR-T產(chǎn)品32個(gè)，干細胞產(chǎn)品8個(gè)。獲得臨床許可的為19個(gè)，其中CAR-T 產(chǎn)品13個(gè)，TCR-T產(chǎn)品1個(gè)，干細胞產(chǎn)品3個(gè)，其他細胞產(chǎn)品2個(gè)。

       細胞治療領(lǐng)域的發(fā)展如此快速，在產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)、申報與評價(jià)上難免面臨著(zhù)一些挑戰。來(lái)自CDE的多位資深審評專(zhuān)家在大會(huì )上結合近兩年來(lái)受理的細胞治療申報的具體情況，從藥學(xué)、臨床前、臨床等多方面、全方位解讀一些常見(jiàn)的共性問(wèn)題、注意事項與更規范的臨床試驗方案。其中，全程質(zhì)量管理、風(fēng)險控制、思路轉變與有效的溝通交流是關(guān)鍵。

       兩大差異與必要的門(mén)檻

       有關(guān)目前中國細胞治療產(chǎn)品的申報情況，有兩大差異已經(jīng)引起了藥監部門(mén)的關(guān)注。

       一是以藥物路徑申報臨床試驗（IND）與Clinicaltrials.gov上登記差異很大，在Clinicaltrials.gov上搜索，中國有210個(gè)臨床試驗注冊，美國為116個(gè)，而如前介紹，真正按照藥物IND申報的為49個(gè)；第二是IND申請與獲得批準的差異。據高晨燕部長(cháng)介紹，除了正在審評和待申請人補充資料外，18個(gè)受理號被暫停臨床試驗，6個(gè)主動(dòng)撤回。獲批與暫停的比例接近1比1。

       談到IND申報數量與Clinicaltrials.gov上登記數量的差異，高晨燕表示，由研究者發(fā)起、醫院倫理委員會(huì )批準的臨床試驗占有的比例很大。針對IND申報數量少，有人認為是按藥品申報門(mén)檻較高，導致企業(yè)不敢來(lái)報，批準數量也較少。

       “對于任何在人體進(jìn)行的臨床試驗，都會(huì )有一定的門(mén)檻。我們設置門(mén)檻的目的就是要保證受試者的安全，保證細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量。細胞治療產(chǎn)品有一個(gè)明確的體外處理過(guò)程，而最終產(chǎn)品又不能通過(guò)終端滅菌、過(guò)濾等方法來(lái)控制，因此生產(chǎn)過(guò)程的控制非常重要。目前在醫院制劑中，大輸液用的葡萄糖注射液、生理鹽水注射液都被禁止在醫院制備，相比之下細胞治療產(chǎn)品的制備過(guò)程風(fēng)險更高，無(wú)法僅通過(guò)最終產(chǎn)品進(jìn)行控制，所以在細胞制備、生產(chǎn)和應用上必須要有門(mén)檻。我們希望細胞治療產(chǎn)品的臨床試驗應該首先能夠保證受試者安全，不要增加除細胞特性以外的額外風(fēng)險。”

       而一半的IND申報暫時(shí)未獲批準，其中95%的原因是藥學(xué)研究方面存在問(wèn)題，藥理毒理則占20%，臨床試驗方案則均存在或多或少的問(wèn)題，雖然不會(huì )直接導致申請駁回。

       對于批準臨床試驗門(mén)檻高的質(zhì)疑，高晨燕特別回應，藥監局的技術(shù)審評是基于臨床試驗方案的評價(jià)，根據目標受試者的情況，評價(jià)細胞治療產(chǎn)品可能給受試者帶來(lái)的風(fēng)險，制定階段性的要求，不會(huì )按上市的標準評價(jià)IND申請。階段性要求中，最重要的還是保證受試者在臨床試驗中的安全。

       全程質(zhì)量控制，可執行的風(fēng)險把控

       事實(shí)上，細胞治療的高風(fēng)險性，讓質(zhì)量的全程控制與風(fēng)險的嚴格把控成為藥監部門(mén)考察的重中之重。

       CDE生物制品藥學(xué)部一位審評員表示，曾有很多企業(yè)提問(wèn)，國外已經(jīng)批準上市產(chǎn)品的放行質(zhì)量標準能不能拿來(lái)直接用。答案是不行的。

       因為質(zhì)量控制是一個(gè)整體，一個(gè)系統。產(chǎn)品的質(zhì)量控制不僅是最終產(chǎn)品的放行標準，還包括生產(chǎn)過(guò)程中的控制、放行檢測控制以及臨床使用前的質(zhì)量核準。國外已上市產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中可能進(jìn)行了較為全面的生產(chǎn)過(guò)程控制，所以放行標準是可以進(jìn)行一些簡(jiǎn)化，而其他企業(yè)產(chǎn)品在過(guò)程中可能缺乏全面合理的過(guò)程控制的情況下，簡(jiǎn)單的仿照標準是不合理的。

       而細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量研究和工藝控制水平等，也會(huì )影響細胞治療的臨床療效和安全性。例如，據CDE觀(guān)察，在部分CAR-T細胞產(chǎn)品的非注冊臨床研究中，個(gè)別患者回輸后當天即出現高熱、感染，甚至繼發(fā)呼吸加快、血壓下降、器官功能障礙等休克表現，不良事件的發(fā)生規律和實(shí)驗室檢查指標與細胞因子釋放綜合征等CAR-T細胞治療的常見(jiàn)不良反應有明顯區別。由于細胞放行檢查記錄缺失，無(wú)法排除細胞質(zhì)量不達標準的可能，增加了細胞回輸后不良事件原因的分析難度。

       CDE生物制品臨床部審評員高建超指出，良好的細胞質(zhì)量控制是開(kāi)展臨床試驗的基本前提。在開(kāi)展注冊臨床試驗時(shí)，必須在確保細胞產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)量控制要求的前提下開(kāi)展研究，避免因細胞質(zhì)量原因產(chǎn)生的安全性風(fēng)險。

       對于細胞治療臨床風(fēng)險的控制，也體現在每一個(gè)環(huán)節中。高建超表示，免疫細胞產(chǎn)品回輸后安全性風(fēng)險暴露需要一定時(shí)間，患者之間如果沒(méi)有設置足夠的觀(guān)察間隔，將存在非常大的安全性隱患。申請人在開(kāi)展劑量探索試驗時(shí)，必須根據細胞產(chǎn)品的作用特點(diǎn)設置足夠的觀(guān)察間隔，以降低受試者參與臨床試驗的安全性風(fēng)險。

       他以CAR-T舉例說(shuō)明：根據CAR-T細胞回輸后細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)**等常見(jiàn)不良反應的發(fā)生規律，在早期劑量探索研究中，建議每一劑量水平的受試者入組間隔不少于2周，以觀(guān)察患者回輸后的安全性和耐受性情況。

       另外，高建超強調了風(fēng)險控制方案和受試者選擇的重要性。在臨床試驗方案中，申請人應結合國內外臨床共識和研究進(jìn)展，針對可能出現的安全性風(fēng)險的預防、識別、診斷、治療及預后隨訪(fǎng)等制定全面合理、可操作性強的風(fēng)險控制方案（RMP），并通過(guò)完善的研究者和醫務(wù)人員培訓確保臨床試驗參與者嚴格執行方案中的相關(guān)操作流程。

       試驗方案中的入排標準不僅僅是受試者參加臨床試驗的門(mén)檻，更是對受試者風(fēng)險承受能力的綜合評價(jià)。申請人和研究者應保證受試者充分了解參加細胞治療臨床試驗的風(fēng)險，不應夸大細胞治療的臨床獲益、刻意淡化不良反應風(fēng)險。

       科研思路到藥物開(kāi)發(fā)的轉變

       以科研的思路進(jìn)行藥品的申報，也是多位CDE專(zhuān)家在工作中發(fā)現的共性問(wèn)題。

       在藥學(xué)專(zhuān)業(yè)審評員看來(lái)，研究要尊重藥品研發(fā)規律，不能急于求成，一些申報資料是從實(shí)驗室研究轉向藥品研究，需要一定時(shí)間和數據積累，才能形成規范的、符合藥物規?；芯颗c生產(chǎn)的資料，很多時(shí)候，這個(gè)過(guò)程還沒(méi)有完成，申報者就急于報進(jìn)來(lái)。

       比如，在藥學(xué)研究中出問(wèn)題最多的生產(chǎn)用原材料部分，申報資料要求評價(jià)材料添加的必要性、合理性和安全性。有一些企業(yè)申報的資料中，血清添加直接按照2%或者5%的比例，沒(méi)有自身的研究資料，這不是做藥品的思路。

       “做科研的時(shí)候可以采用別人的經(jīng)驗，但申報藥品，在借鑒別人經(jīng)驗的基礎上，還一定要自己開(kāi)展產(chǎn)品的驗證研究，驗證具有風(fēng)險的生產(chǎn)用原材料的添加量是一個(gè)的有效量才可以使用?，F在很多資料中都是基于一種認知或他者的經(jīng)驗，缺少研究，這樣是不合適的。”該名藥學(xué)專(zhuān)業(yè)審評員說(shuō)。

       而對于非臨床研究，所用樣品需采用臨床擬用樣品，如果CMC發(fā)生變更，需進(jìn)行變更前后的可比性研究，若變更前后CMC不具有可比性，可能需進(jìn)行額外的非臨床研究。

       CDE藥理毒理專(zhuān)業(yè)一位審評員還提醒申請人注意，細胞治療產(chǎn)品的物質(zhì)組成及作用機制與小分子藥物、大分子生物藥物不同，所以傳統、標準的非臨床評價(jià)方法可能不完全適用于細胞治療產(chǎn)品，在非臨床的研究中建議根據產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)非臨床研究設計。

       以CAR-T產(chǎn)品為例，其非臨床研究應包括概念驗證研究、藥代研究與安全性研究等。概念驗證研究應包括體外與體內研究，進(jìn)行相關(guān)的機制研究及抗腫瘤活性研究，以評價(jià)產(chǎn)品的可行性和合理性。

       非臨床藥代研究需評估產(chǎn)品在體內的增殖、存續時(shí)間和生物分布。非臨床安全性評價(jià)應遵從GLP規范。安全性研究中，需根據產(chǎn)品特點(diǎn)及非臨床藥代特征設計合理的觀(guān)察期，以支持臨床試驗方案，而非簡(jiǎn)單套用常規的急性**評價(jià)方法，還應關(guān)注CAR-T產(chǎn)品的脫靶**及基因修飾導致的插入突變的風(fēng)險。

       非注冊臨床研究數據

       如何應用到藥物申報

       由于中國細胞治療監管方面雙軌制的特點(diǎn)，有些細胞治療產(chǎn)品在向CDE遞交注冊臨床申報之時(shí)，已經(jīng)具有一些非注冊的臨床試驗數據。如何在注冊臨床中應用這類(lèi)數據，從而加快審批流程一直是企業(yè)最關(guān)注的問(wèn)題之一，CDE接到過(guò)很多這方面的詢(xún)問(wèn)。

       CDE生物制品臨床部審評員黃云虹表示，這類(lèi)臨床試驗結果如果要用于支持藥品申報，需要關(guān)注生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、質(zhì)量可比性的研究。因為如果想知道非注冊臨床試驗所用產(chǎn)品與藥物臨床試驗所用產(chǎn)品是否一樣，需要對這些研究數據進(jìn)行評價(jià)。

       藥學(xué)專(zhuān)業(yè)審評員也表示，開(kāi)展非注冊臨床研究的產(chǎn)品準備IND時(shí)，它們之間的工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的情況要說(shuō)明，如果發(fā)生變化一定要進(jìn)行橋接研究。非臨床動(dòng)物研究和非注冊臨床試驗研究的數據，只有在橋接研究的基礎上，才能成為評價(jià)產(chǎn)品能否進(jìn)入臨床的基礎。

       關(guān)于非注冊臨床研究獲得的人體數據對非臨床研究的意義，藥理毒理專(zhuān)業(yè)審評員認為，非注冊臨床研究需符合CDE的相關(guān)要求，經(jīng)相關(guān)專(zhuān)業(yè)科學(xué)評估后，如可提示產(chǎn)品的有效性與安全性特征、臨床風(fēng)險可控，提交相關(guān)的體外有效性與安全性研究信息后，可接受開(kāi)展臨床試驗，并在臨床期間需進(jìn)一步完善非臨床研究（包括體內研究）。作為產(chǎn)品后續臨床研究及上市申請的有效性與安全性支持性信息。如果非注冊臨床研究產(chǎn)品不符合相關(guān)要求，則需提供全面的非臨床有效性與安全性研究資料。

       黃云虹還強調：“由于對非注冊臨床數據獲得的過(guò)程、方案、操作不了解，所以CDE希望申請人能提供盡量詳盡的數據，來(lái)證明試驗是合規的，保證數據的真實(shí)性、完整性和數據質(zhì)量。我們見(jiàn)過(guò)申請人只把某些數據提交給我們，然后在一個(gè)國際大會(huì )上發(fā)布同一試驗的數據，跟提交給我們的不完全相同，這是不可以接受的。”

       這也是CDE多位專(zhuān)家在會(huì )上反復提及，申請人應與藥監部門(mén)保持良好的溝通交流。除了充分利用溝通交流機制，非常關(guān)鍵的一點(diǎn)是申請人需要向CDE提交完整和真實(shí)的資料和數據，如果隱瞞核心的資料或者真正想用的工藝，溝通就是無(wú)效的。