由著(zhù)名學(xué)者張鋒博士創(chuàng )建的Editas Medicine和艾爾建（Allergan）聯(lián)合宣布，名為Brilliance的1/2期臨床試驗開(kāi)始進(jìn)行患者注冊。這一臨床試驗旨在檢驗基于CRISPR的基因編輯療法AGN-151587，在治療Leber先天性黑朦10（LCA10）患者時(shí)的安全性、耐受性和療效。新聞稿指出，這是世界上第一項CRISPR基因編輯在人體內進(jìn)行的臨床試驗。

       AGN-151587（EDIT-101）是一款基于CRISPR技術(shù)的基因編輯療法，它將編碼Cas9的基因和兩個(gè)指導RNA（gRNA ）裝載進(jìn)AAV5病毒載體。AGN-151587將通過(guò)視網(wǎng)膜下注射直接注射到患者感光細胞附近，將基因編輯系統遞送到感光細胞中。當感光細胞表達基因編輯系統時(shí)，gRNA指導的基因編輯可以消除或逆轉CEP290基因上致病的IVS26突變，從而改善感光細胞功能，為患者帶來(lái)臨床益處。

       開(kāi)放標簽的Brilliance臨床試驗計劃注冊約18名患者，入組患者將包括成年和兒科（3-17歲）患者。他們的一只眼睛將接受一劑AGN-151587的視網(wǎng)膜下注射。入組患者可能被分為5個(gè)隊列，接受3種不同劑量的基因編輯療法。第一例患者給藥預計在今年下半年完成。

       “阻擊”精氨酸血癥！創(chuàng )新酶替代療法獲得FDA突破性療法認定

       Aeglea BioTherapeutics公司宣布，美國FDA已授予其在研療法pegzilarginase突破性療法認定，用于治療精氨酸酶缺乏癥（ARG1-D）。FDA的突破性療法認定旨在加快創(chuàng )新療法的研發(fā)和審評速度。

       Pegzilarginase是一種增強型的人體精氨酸酶，可促進(jìn)體內精氨酸代謝。這種酶替代療法能夠降低患者血液內的精氨酸水平，達到治療的效果。

       1/2期臨床試驗及2期開(kāi)放標簽擴展試驗數據表明，pegzilarginase給藥后患者的血液精氨酸水平降低并維持穩定。目前，Aeglea公司正準備開(kāi)展關(guān)鍵性的3期臨床試驗，該試驗旨在對比pegzilarginase治療與安慰劑治療的效果。

       三陰性乳腺癌走向“末日”？默沙東Keytruda組合療法3期臨床達到主要終點(diǎn)

       默沙東（MSD）宣布，Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)合化療，在治療三陰性乳腺癌（TNBC）的關(guān)鍵3期臨床試驗中達到病理完全緩解（pCR）的主要終點(diǎn)。Keytruda是首個(gè)作為三陰性乳腺癌新輔助療法獲得pCR率統計學(xué)顯著(zhù)改善的抗PD-1 療法，無(wú)論 PD-L1表達狀態(tài)如何。

       這項名為KEYNOTE-522的3期臨床試驗研究了默沙東抗PD-1單抗Keytruda聯(lián)合化療，作為三陰性乳腺癌的新輔助/輔助療法的新輔助部分中，達到了雙重主要終點(diǎn)之一pCR ?；讵毩祿O測委員會(huì ) (DMC) 進(jìn)行的中期分析，無(wú)論 PD-L1表達狀態(tài)如何，Keytruda聯(lián)合化療與單獨化療相比，pCR 率有統計學(xué)意義上的顯著(zhù)改善。病理學(xué)完全緩解（pCR ）定義為在完成新輔助治療和確定性手術(shù)后分析的組織樣本中缺乏所有癌癥體征。默沙東表示，將與監管機構溝通這次試驗的數據，并且在即將到來(lái)的醫學(xué)會(huì )議上公布研究結果。

       1+1>2！輝瑞普強與邁蘭宣布合并

       邁蘭（Mylan）公司和輝瑞（Pfizer）公司宣布達成一項最終協(xié)議，邁蘭公司將與輝瑞旗下專(zhuān)注于非專(zhuān)利品牌和仿制藥業(yè)務(wù)的輝瑞普強（Upjohn）公司合并，創(chuàng )建一家新的全球性醫藥公司，致力于造福全世界患者。

       新公司將通過(guò)合并兩項高度互補的業(yè)務(wù)，改變并加速提高滿(mǎn)足患者需求的能力，并在超過(guò)165個(gè)市場(chǎng)中擴大其能力。 邁蘭在許多地區為關(guān)鍵性治療領(lǐng)域帶來(lái)了多樣化的產(chǎn)品組合，例如中樞神經(jīng)系統、**、傳染病和心血管疾病，以及一個(gè)強大的藥物管線(xiàn)、高質(zhì)量的制造能力和卓越的供應鏈。 輝瑞普強則帶來(lái)了值得信賴(lài)的標志性品牌藥物，如立普妥（阿托伐他汀鈣，atorvastatin calcium）、西樂(lè )葆（塞來(lái)昔布，celecoxib）和偉哥（西地那非，sildenafil），并擁有成熟的推廣能力，包括在中國和其他新興市場(chǎng)的領(lǐng)導地位。

       這一合并將推動(dòng)處方藥、復雜仿制藥、非處方藥和生物仿制藥等產(chǎn)品可持續、多樣化和差異化的發(fā)展，并輔以推廣和監管專(zhuān)業(yè)知識、成熟的基礎設施、一流的研發(fā)能力以及高質(zhì)量的制造和供應鏈支持。

       每月吃一粒！蓋茨基金會(huì )投資開(kāi)發(fā)“超長(cháng)效”避孕藥

       專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)超長(cháng)效緩釋技術(shù)的Lyndra Therapeutics宣布，它獲得來(lái)自比爾及梅琳達·蓋茨基金會(huì )（Bill & Melinda Gates Foundation）的1300萬(wàn)美元研發(fā)基金，開(kāi)發(fā)一款只需一個(gè)月服用一次的“超長(cháng)效“避孕藥，從而為女性提供非侵入性的便捷計劃生育選擇。

       Lyndra公司的技術(shù)源于羅伯特·蘭格（Robert Langer）博士與麻省理工學(xué)院（MIT）實(shí)驗室的研究成果。Lyndra的技術(shù)平臺旨在研發(fā)緩釋時(shí)間為一周，甚至數周之久的藥物緩釋技術(shù)。長(cháng)效緩釋藥物可以大大提高患者的服藥依從性，同時(shí)減少患者和護理人員的負擔。這一技術(shù)平臺通過(guò)使用一種星型的膠囊來(lái)包裹一種或多種有效成分，該膠囊在進(jìn)入胃部后再開(kāi)啟緩釋模式，能在胃部停留數天，乃至數周之久，最后被預先設定的方式降解，隨后安全地排出消化道。Lyndra的技術(shù)可以提升藥物在胃腸道的吸附性和藥效的持久性，這有利于解決藥物吸收性不夠好等難題，也能一定程度上減輕因為藥物在胃腸道濃度變化引起的副作用。

       Lyndra每周一次的藥物管線(xiàn)包括用于治療阿茲海默病、**類(lèi)疾病、器官移植排斥、阿 片類(lèi)藥物使用障礙、HIV等疾病的藥物。其兩周一次的藥物管線(xiàn)專(zhuān)注于控制瘧疾的傳播，而每月一次的藥物管線(xiàn)主要包括口服避孕藥。

       晚期乳腺癌患者的新希望！禮來(lái)CDK4/6抑制劑3期結果積極

       禮來(lái)（Eli Lilly and Company）公司宣布，CDK4/6抑制劑Verzenio（abemaciclib）在治療HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的3期臨床試驗中，顯著(zhù)延長(cháng)患者總生存期。

       Verzenio是一款CDK4/6抑制劑。CDK4/6通過(guò)與D-細胞周期蛋白（cyclin）結合被激活。在ER陽(yáng)性乳腺癌細胞系中，細胞周期蛋白D1和CDK4/6能夠促進(jìn)視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化，以及細胞周期進(jìn)展和細胞增殖。

       在名為MONARCH 2的隨機雙盲，含安慰劑對照的3期臨床試驗中，669名HR陽(yáng)性、HER2陰性轉移性乳腺癌患者接受了Verzenio+fulvestrant或安慰劑+fulvestrant的治療。這些患者的癌癥在接受過(guò)內分泌治療后繼續進(jìn)展。該試驗的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期，關(guān)鍵性次要終點(diǎn)為客觀(guān)緩解率、總生存期，以及緩解持續時(shí)間。

       預定的中期分析表明，Verzenio+fulvestrant達到了總生存期的關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。禮來(lái)公司將向監管機構遞交這些數據，并且在今年晚些時(shí)候召開(kāi)的學(xué)術(shù)會(huì )議上公布數據細節。

       第21項適應癥！Keytruda成首個(gè)晚期食管癌PD-1單抗療法

       默沙東（MSD）公司宣布，美國FDA批準該公司的重磅PD-1抑制劑Keytruda，作為單藥療法，治療復發(fā)性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌患者（ESCC）。這些患者的腫瘤表達PD-L1（CPS≥10），而且在接受過(guò)一種或多種前期系統治療后疾病繼續進(jìn)展。值得注意的是，這是第一款獲批治療這一類(lèi)患者的抗PD-1療法。

       Keytruda是默沙東開(kāi)發(fā)的人源化抗PD-1單抗療法。它通過(guò)阻斷PD-1受體與PD-L1和PD-L2的結合，提高身體免疫系統發(fā)現和殺傷癌細胞的能力。自2014年首度獲批治療晚期黑色素瘤以來(lái)，已經(jīng)獲批治療肺癌、頭頸癌、胃癌、肝細胞癌等20多項適應癥。在中國，它也已經(jīng)獲得批準治療黑色素瘤和非鱗狀非小細胞肺癌。

       這一批準是基于名為KEYNOTE-181和KEYNOTE-180的臨床試驗結果。在開(kāi)放標簽，含活性對照的隨機3期臨床試驗KEYNOTE-181中，628名復發(fā)性局部晚期或轉移性食管癌患者接受了Keytruda或者化療的治療。試驗結果表明，在腫瘤表達PD-L1（CPS≥10）的ESCC患者中，Keytruda組的中位總生存期（OS）為10.3個(gè)月，化療組這一數值為6.7個(gè)月（HR=0.64，95% CI: 0.46, 0.90）。Keytruda組的客觀(guān)緩解率（ORR）為22%，完全緩解率（CRR）為5%，化療組的數值分別為7%和1%。Keytruda組的中位緩解持續時(shí)間（DOR）為9.3個(gè)月，化療組為7.7個(gè)月。

       在名為KEYNOTE-180的非隨機、開(kāi)放標簽2期臨床試驗中，121名至少接受過(guò)兩種前期系統療法的局部晚期或轉移性食管癌患者接受了Keytruda的治療。在腫瘤表達PD-L1的ESCC患者中，ORR為20%。

       一箭雙雕！安進(jìn)KRAS抑制劑臨床試驗表現佳

       安進(jìn)（Amgen）公司在2019年第二季度財報的電話(huà)會(huì )議上公布了該公司的KRAS G12C抑制劑AMG 510的最新研發(fā)進(jìn)展。最新試驗數據表明，AMG 510不但能夠在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中產(chǎn)生療效，也能為結直腸癌（CRC）患者和闌尾癌（appendiceal cancer）患者帶來(lái)部分緩解?；谶@些積極結果，該公司計劃迅速推動(dòng)AMG 510的開(kāi)發(fā)，在今年啟動(dòng)支持監管申請的潛在注冊性臨床試驗。

       在今年6月的ASCO年會(huì )上，安進(jìn)公司首次公布了KRAS G12C抑制劑AMG 510的1期臨床試驗結果。所有參與試驗的患者都攜帶KRAS G12C突變，并且已經(jīng)接受過(guò)標準療法的治療。在10名可評估的NSCLC患者中，緩解率達到50%，疾病控制率達到90%。然而，當時(shí)的數據顯示AMG 510只能讓結直腸癌患者疾病穩定，而未能顯著(zhù)縮小腫瘤的大小。

       最新的數據表明，接受AMG 510治療的一名結直腸癌和一名闌尾癌患者達到RECIST 1.1標準下的臨床緩解。這兩名患者接受的AMG 510劑量為960 mg，是劑量遞增試驗中的藥物劑量。安進(jìn)公司研發(fā)執行副總裁David Reese博士表示，AMG 510在試驗中表現出良好的安全性和耐受性。今后的臨床試驗將使用960 mg的用藥劑量，并可能探索960 mg以上的用藥劑量。

       “顫抖”的黑色素瘤！Opdivo/IL-2激動(dòng)劑組合獲FDA突破性療法認定

       Nektar Therapeutics和百時(shí)美施貴寶（BMS）聯(lián)合宣布，美國FDA授予Nektar公司在研療法bempegaldesleukin（NKTR-214）和BMS的PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）構成的組合療法突破性療法認定，治療初治無(wú)法切除或轉移性黑色素瘤患者。Bempegaldesleukin是一種IL-2信號通路激動(dòng)劑，它傾向與CD122受體結合。FDA的突破性療法認定代表著(zhù)這一靶向IL-2信號通路的激動(dòng)劑在增強免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效方面的一個(gè)重要突破。

       在今年ASCO年會(huì )上公布的最新試驗結果表明，在治療初治無(wú)法切除或轉移性黑色素瘤患者的 1/2期臨床試驗PIVOT-02中，bempegaldesleukin與Opdivo構成的組合療法達到53%的客觀(guān)緩解率（ORR）。更為重要的是，在中位隨訪(fǎng)時(shí)間為12.7個(gè)月時(shí)，完全緩解率達到34%，而且隨著(zhù)隨訪(fǎng)時(shí)間的增加，獲得完全緩解的患者比例也不斷增加。這意味著(zhù)在出現緩解的患者中，bempegaldesleukin+Opdivo組合療法帶來(lái)的緩解程度不斷加深。在讓患者達到完全緩解方面，這一組合療法的療效可能優(yōu)于其他現有組合療法?；谶@些積極結果，FDA授予了這一組合療法突破性療法認定。

       首款獲批CSF1R抑制劑！FDA為第一三共抗癌療法“開(kāi)綠燈”

       美國FDA宣布，批準第一三共（Daiichi Sankyo）公司開(kāi)發(fā)的集落刺激因子1受體（CSF1R）抑制劑Turalio （pexidartinib）上市，用于治療癥狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者。這些患者的疾病造成嚴重功能性限制，而且無(wú)法通過(guò)手術(shù)改善疾病癥狀。值得一提的是，pexidartinib是治療TGCT的第一個(gè)也是唯一的獲批療法。

       Pexidartinib是一款創(chuàng )新口服CSF1R小分子抑制劑。CSF1R介導的信號通路是驅動(dòng)滑膜中異常細胞增生的主要因素。Pexidartinib同時(shí)也會(huì )抑制c-kit和FLT3-ITD的活性。它曾經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定和孤兒藥資格。

       除了在TGCT中的作用以外，CSF1R介導的信號通路在單核吞噬細胞（尤其是巨噬細胞）的分化和生存方面也具有重要作用。在腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞能夠通過(guò)抑制免疫反應，促進(jìn)血管生成等途徑促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)。Pexidartinib可以抑制巨噬細胞的發(fā)育，因此還在臨床試驗中被用于治療黑色素瘤、前列腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤等其他癌癥類(lèi)型。