寫(xiě)在最前：其實(shí)如果就單單寫(xiě)FDA的成長(cháng)，在IV中已經(jīng)寫(xiě)完，如果關(guān)于Hatch-Waxman法案，那么到VII也差不多結束了。再寫(xiě)這一篇，不是為了湊個(gè)吉利數，弄個(gè)8篇連載。伯爵是想在和大家說(shuō)一下，美國國會(huì )后續出臺的幾個(gè)法案用于修補H-W法案隨著(zhù)時(shí)間的發(fā)展，出現的不適應，以及到目前為止都沒(méi)有解決掉的美國仿制藥的問(wèn)題。同時(shí)在文章最后，也想占用一些篇幅和各位分享一點(diǎn)自己的看法。

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       蛻變的白頭鷹（VIII）

       --從混亂之治到冰封王座

       八. 未來(lái)已來(lái)

       經(jīng)歷了一系列風(fēng)波后，美國的制藥行業(yè)至少在法規層面和執行角度走上了正軌，但是監管機構和被監管行業(yè)永遠是在規則內玩著(zhù)某種程度的貓鼠游戲。雖然整個(gè)仿制藥行業(yè)被Hatch-Waxman法案領(lǐng)上道了，但是在二十世紀九十年代中期，面對飛速發(fā)展的自由經(jīng)濟市場(chǎng)，FDA的監管以及Hatch-Waxman法案繼續收到了來(lái)自法規本身的挑戰。下面伯爵就找幾個(gè)比較有代表性的問(wèn)題，和大家分享一下：

       30個(gè)月專(zhuān)利訴訟期的濫用

       根據Hatch-Waxman法案中專(zhuān)利鏈接部分的要求，如果原研藥企業(yè)起訴仿制藥公司專(zhuān)利侵權，那么FDA必須立刻停止對該仿制藥的審評，直到專(zhuān)利官司打完或者等30個(gè)月。這樣就給原研藥企一個(gè)很大的空子可以鉆。

       • 1989年阿斯利康著(zhù)名的胃食管反流藥物奧美拉唑，在國內叫洛賽克，在美國叫做Prilosec批準上市，其專(zhuān)利在2001年到期。在這個(gè)過(guò)程中，阿斯利康不停為洛賽克申請額外專(zhuān)利，直接將專(zhuān)利保護延長(cháng)至2019年，并且在2000年開(kāi)始，通過(guò)洛賽克的各種專(zhuān)利保護，不停和仿制藥公司打官司，伯爵查了一下橙皮書(shū)，洛賽克的仿制藥基本都是在2010年以后上市，只有Santarus公司通過(guò)改劑型的方法，按照505（b）2的要求，申報了NDA，才在2004年上市。這些亂七八糟的專(zhuān)利就好像黃蓉身上一層層的軟猬甲，搞得歐陽(yáng)克們有賊心沒(méi)賊膽，碰上楊康這種不知好歹，暗中偷襲的，最后把命都丟了。那些仿制藥公司覬覦洛賽克，結果去碰一下，就被阿斯利康拉到聯(lián)邦巡回法院去過(guò)熱堂，阿斯利康財大氣粗，有的是錢(qián)，能折騰，仿制藥公司小門(mén)小戶(hù)，專(zhuān)利律師請幾次，公司一個(gè)季度的銷(xiāo)售額可能就沒(méi)了。

       • 另外一個(gè)例子，也是英國制藥巨頭GSK，當時(shí)它的產(chǎn)品鹽酸帕羅西汀，中文商品名賽樂(lè )特，被加拿大制藥公司Apotex仿制，GSK很輕松就為賽樂(lè )特穿了九件軟猬甲，并且把可憐的Apotex連續上訴5次，這個(gè)產(chǎn)品的市場(chǎng)獨占期直接延長(cháng)了5年半，65個(gè)月。Apotex自己反而被弄得焦頭爛額，而其他想仿制這個(gè)產(chǎn)品的公司都在背后罵Apotex這個(gè)坑貨，不僅白白送給GSK多出來(lái)的65個(gè)月時(shí)間，還把小伙伴們都坑了。

       180天獨占期交易

       如果你不能打敗對手，那就和他聯(lián)合。--Peter Thiel《從0到1》作者，Paypal創(chuàng )始人

       "交易是最常見(jiàn)的經(jīng)濟行為，而交易的本質(zhì)是價(jià)值的交換，直接體現為以貨幣為媒介或者以物易物--馬克思主義政治經(jīng)濟學(xué)"。180天的獨占期交易直接來(lái)說(shuō)就是原研藥公司向獲得獨占期的首仿藥公司支付一定報酬，暫緩首仿藥上市，這個(gè)在美國被稱(chēng)為Pay for delay，或者和首仿藥公司簽署逆向和解協(xié)議（Reverse Payment Agreement）。這一招不僅僅可以緩解首仿藥市場(chǎng)獨占期對原研藥的沖擊，同時(shí)還有更加狠毒的后招，根據Hatch-Waxman法案的要求，如果首仿藥6個(gè)月的獨占期沒(méi)有開(kāi)始，FDA就不能批準其他仿制藥上市，而這就相當于6個(gè)月的獨占期是給了原研藥公司。當然，原研藥公司的Pay for delay也是開(kāi)價(jià)不菲，報酬至少是首仿藥公司在6個(gè)月獨占期內可預期的銷(xiāo)售額的兩倍，但是哪怕開(kāi)價(jià)到兩倍，如果是首仿藥上市，其價(jià)格可能也就是原研藥的1/5到1/10。所以從這個(gè)角度出發(fā)，原研藥公司還是賺翻天了。

       授權仿制藥（Authorized Generics：AGs）

       在"30個(gè)月專(zhuān)利訴訟期的濫用"章節談到了軟猬甲，伯爵一直想不明白一個(gè)問(wèn)題，為啥靖哥哥整天和蓉兒親親我我就沒(méi)事？度娘一下是這么回事"第三十九回：她一向身穿軟猬甲，凡靠郭靖身上必慣于使得甲上尖刺不會(huì )刺痛郭靖"這么看來(lái)，在南宋時(shí)期，一位居住于浙江舟山桃花島附近的藥劑師黃藥師估計是最早熟練使用仿生學(xué)的高手。他創(chuàng )造了軟猬甲，可以根據使用者的心情，像刺猬一樣豎起或者放下渾身的尖刺，保護使用者。幾百年后，美國的原研藥企業(yè)也學(xué)會(huì )這這一招，審時(shí)度勢，熟練收放軟猬甲，收起專(zhuān)利尖刺時(shí)，就是主動(dòng)把產(chǎn)品交給仿制藥公司去仿制。于是，另一個(gè)讓FDA很頭疼的問(wèn)題出現了：授權仿制藥。

       說(shuō)到這里，需要事先介紹一些概念性的內容。授權仿制藥在國內來(lái)說(shuō)不是一個(gè)常見(jiàn)的詞語(yǔ)，因此可能會(huì )比較陌生。同時(shí)國內有一些專(zhuān)家學(xué)者都特別撰文描述授權仿制藥的情況。但是可能由于語(yǔ)言或者具體實(shí)際操作的問(wèn)題，和實(shí)際FDA的法規表達的意思還是有偏差。

       伯爵特別查了FDA關(guān)于A(yíng)Gs的法規，包括直接郵件給FDA關(guān)于A(yíng)Gs的問(wèn)答郵箱（AuthorizedGenerics@fda.hhs.gov），才明白了美國對于授權仿制藥的要求和管理。以下為FDA的郵件答復：

       還是老樣子，避開(kāi)所有拗口曲折的學(xué)術(shù)語(yǔ)言，這次繼續用大白話(huà)給大家推出一個(gè)新的"仿制藥"概念。

       藥品分為原研藥和仿制藥，而仿制藥又分類(lèi)獨立仿制藥（Independent Generics：IGs）和授權仿制藥（Authorized Generics：AGs），兩者的區別就在于前者是仿制藥公司自己通過(guò)逆向工程開(kāi)發(fā)出來(lái)的和原研藥療效等效的藥物，并且可以被收錄進(jìn)橙皮書(shū)；而后者則是原研藥公司授權某個(gè)仿制藥公司（可能是原研藥公司的下屬子公司）生產(chǎn)銷(xiāo)售該原研藥，只是不得使用該產(chǎn)品商品名，而和IGs一樣使用通用名而已。FDA對于授權仿制藥的說(shuō)明是"和原研藥一樣但是不在標簽上使用原研藥的商品名，授權仿制藥被認為是和原研藥療效一致，因為它們就是一樣的藥品（An authorized generic drug is the same as the brand-name drug but does not use the brand name on the label. An authorized generic is considered to be therapeutically equivalent to its brand name drug because it is the same drug.）"為了解釋清楚，伯爵特別列了一下一張表格：

       看明白了吧，授權仿制藥其實(shí)就是換個(gè)馬甲的原研藥。那么為什么會(huì )有授權仿制藥出現，就是因為首仿藥180天的獨占期。當首仿藥上市后以后，在一開(kāi)始6個(gè)月內，直接可以叫板原研藥，并且以更低的價(jià)格獲得市場(chǎng)，這樣給原研藥公司造成了極大的困擾。為了應對這種情況，原研藥公司回去找其他仿制藥企業(yè)甚至是原研藥公司自己的子公司："有一樁塌天的富貴欲與君共享。"原研公司將自己的產(chǎn)品授權給這個(gè)仿制藥公司生產(chǎn)，所用的原料藥，輔料，包材，工藝，標準，檢測等等，除了設備上有一些差異（設備原理相同），仿制藥生產(chǎn)的授權仿制藥幾乎就是原研藥的復制粘貼。由于是完全一致的，因此，只需要原研藥公司通知（notify）FDA即可，FDA也會(huì )按時(shí)制定相應的授權仿制藥的目錄提供行業(yè)參考。這樣當某一個(gè)首仿藥上市時(shí)，授權仿制藥也幾乎在同一時(shí)間以更低的價(jià)格上市， 由于授權仿制藥就是原研藥，這樣在市場(chǎng)上直接形成兩個(gè)公司同時(shí)生產(chǎn)原研藥對首仿藥進(jìn)行夾擊。首仿藥6個(gè)月的市場(chǎng)獨占期的利潤被大大的壓縮。坦率地說(shuō)，授權仿制藥的出現破壞了Hatch-Waxman法案的初衷：鼓勵仿制藥挑戰原研藥的專(zhuān)利，同時(shí)也有反競爭和壟斷的嫌疑。但是，如果從市場(chǎng)經(jīng)濟的角度出發(fā)，授權仿制藥完全合理合法，沒(méi)有任何違法違規，暗箱操作的內容，道高一尺，魔高一丈，也就是說(shuō)的這個(gè)吧。

       其實(shí)從上面三個(gè)方面，我們都可以看出，原研藥公司都是在挖空心思維持自己在某一個(gè)產(chǎn)品的壟斷地位，其實(shí)這也是在任何行業(yè)經(jīng)濟領(lǐng)域都會(huì )出現的，扯個(gè)題外話(huà)，壟斷并不是一個(gè)非?？膳碌氖虑?，如果是市場(chǎng)經(jīng)濟（國字頭背景的企業(yè)不在討論范圍內）下的行業(yè)壟斷，很多時(shí)候，利弊是需要重新度量的。對于一個(gè)企業(yè)來(lái)說(shuō)，激烈的競爭基本等于不賺錢(qián)，而處于競爭平衡狀態(tài)時(shí)，企業(yè)本身也就處于一種不動(dòng)的狀態(tài)，當企業(yè)處于這種狀態(tài)，維持一種微妙的平衡時(shí)，就會(huì )出現大企業(yè)病或者組織體系官僚化，人浮于事，這樣只需要假以時(shí)日，這種"靜止"的企業(yè)出現一點(diǎn)點(diǎn)錯誤，很容易會(huì )被其他新型公司崛起打敗。所以對于制藥企業(yè)也好，其他行業(yè)也罷，在市場(chǎng)經(jīng)濟下，壟斷才是最終的目標。失敗的公司才競爭，成功的公司只壟斷。

       生物類(lèi)似藥的水土不服

       這個(gè)其實(shí)不怪Hatch-Waxman法案本身，畢竟頒布的時(shí)候是1984年，那時(shí)候完全是化藥的時(shí)代。但是當生物藥出現以后，由于大分子構成以及成分遠遠比小分子要復雜，對于專(zhuān)利的判斷也完全是兩個(gè)概念。另外生物類(lèi)似藥的審評程序和審評標準也一直滯后于生物藥這個(gè)行業(yè)的發(fā)展。其實(shí)FDA在生物藥，特別是生物類(lèi)似藥上的探索落后于它的老朋友也是老對手，大西洋彼岸的EMA。

       其實(shí)在2000年就有這樣的觀(guān)點(diǎn)："創(chuàng )新生物制品的專(zhuān)利相繼到期，生物仿制品的競爭時(shí)機已經(jīng)成熟，可是現在尚沒(méi)有生物仿制品的簡(jiǎn)化申請程序。為批準生物仿制品制訂一個(gè)體系，要比制定Hatch-Waxman 法案時(shí)所遇到的挑戰更大"--William Schultz：全美著(zhù)名投資公司Zuckerman Spaeder LLP合伙人。從生物類(lèi)似藥的立法上面，又一次可以看出美國社會(huì )立法的困難和漫長(cháng)的周期。不過(guò)相比之前那些故事，已經(jīng)好多了。

       不僅僅是上面這些，其實(shí)在Hatch-Waxman法案實(shí)施以后，還有很多仿制藥的額問(wèn)題，比如仿制藥和原研藥的可替代性，哪怕到現在，美國的仿制藥行業(yè)已經(jīng)相當成熟，而Hatch-Waxman法案的出臺，推進(jìn)了仿制藥的長(cháng)足發(fā)展，就過(guò)去十年而言，仿制藥一共為美國政府節省了16700億美元的開(kāi)支，即便是這樣，目前在美國，有相當一部分的醫生和患者都認為那些哪怕是收載于橙皮書(shū)，標注為"A"類(lèi)的仿制藥是不能替代原研藥的。為此，FDA甚至搜集1996年到-2007年一共2070個(gè)生物等效性試驗數據作為依據要求美國藥物科學(xué)和臨床藥理學(xué)專(zhuān)家委員會(huì )（Advisory Committee for Pharmaceutical Science and Clinical Pharmacology：ACPS-CP）講AUC和Cmax的區間縮小為90%-110%（最后被拒絕了）。

       不過(guò)美元稱(chēng)王的時(shí)代，美國人類(lèi)和社會(huì )服務(wù)部HHS（相當于我國的衛生監管部門(mén)）規定醫生開(kāi)處方必須首先開(kāi)具仿制藥，如果患者有特殊情況只能用原研藥，或者患者主動(dòng)提出要使用原研藥，醫生才能在處方上著(zhù)名。

       針對上面這些情況，FDA和美國國會(huì )還有美國總統都是按照以前的套路，繼續出臺相應的法規來(lái)彌補Hatch-Waxman法案的不足。我想這些過(guò)程，不僅僅是對于美國而言，即便是對于追著(zhù)這個(gè)連載的讀者來(lái)說(shuō)，也是很熟悉了。這里就不多說(shuō)了，只是把相應的法規列一下：

       2003年出臺《更容易獲得可支付藥品法案》（Greater Access to Affordable Pharmaceutical Act：GAAPA）和《醫療保險處方藥和現代化法案》（Medicare Modernization Act，MMA）

       主要就是對上面描述的情況從法律層面控制，主要包括了：

       1. 目錄異議機制：其實(shí)就是原研藥企業(yè)在橙皮書(shū)登記專(zhuān)利，當仿制藥企業(yè)開(kāi)始仿制并且被原研藥企業(yè)上訴而處于30個(gè)月的審評暫停期，仿制藥企業(yè)可以反訴原研藥企業(yè)專(zhuān)利無(wú)效，要求橙皮書(shū)刪除或者修改該專(zhuān)利。這樣在專(zhuān)利訴訟上，就把原研藥和仿制藥公司的權力拉平了。

       2. 原研藥企業(yè)只能提出一次30個(gè)月的審評暫停期，之前無(wú)休止的提出專(zhuān)利訴訟暫停審評的好事沒(méi)了。

       3. 首仿藥企業(yè)在A(yíng)NDA批準后，必須在180天獨占期的前75天之內上市，否則取消獨占期。

       4. 首仿藥企業(yè)如果簽訂涉嫌壟斷的商業(yè)合作協(xié)議（根據《反托拉斯法》），將被取消獨占期。

       5. 原研藥公司和仿制藥公司簽訂授權仿制藥的協(xié)議必須向聯(lián)邦貿易委員會(huì )（Federal Trading Commission：FTC）以及司法部備案。

       2009年美國國會(huì )通過(guò)了《生物藥價(jià)格競爭及創(chuàng )新法案》( The Biologics Price Competition and Innovation Act，BPCIA)。這個(gè)法案其實(shí)就是Hatch-Waxman法案生物類(lèi)似藥的翻版，并且明確了生物類(lèi)似藥的定義以及簡(jiǎn)化上市程序。所以關(guān)于生物類(lèi)似藥的界定，FDA在2009年就完成了。

       2010年，奧巴馬簽署《患者保護與平價(jià)醫療法案》( Patient Protection and Affordable Care Act，PPACA) 。擴大了醫保覆蓋人群，市政府在醫療救助及醫保中的醫療支出進(jìn)一步增加。還制定了生物仿制品進(jìn)入市場(chǎng)的簡(jiǎn)化申請途徑，又稱(chēng)"生物類(lèi)似藥路徑" （biosimilars pathway），至此，生物類(lèi)似藥的法規框架基本完成。還記得伯爵在前面文章中的描述嗎？要對比差距，看一下相似法規出臺的日期就可以。

       可以這么說(shuō)吧2010年出臺的PPACA基本填補了Hatch-Waxman法案的漏洞和空白，但是對于授權仿制藥，仿制藥的可替代性以及專(zhuān)利延長(cháng)的問(wèn)題，制藥行業(yè)，FDA以及美國民眾還在彼此不停的博弈斗爭。其實(shí)不僅僅是美國，包括全世界所有的監管機構都在看FDA，誰(shuí)讓你走得快呢？遇到的問(wèn)題也更新鮮，這個(gè)就是做標桿和領(lǐng)頭羊的代價(jià)吧。

       寫(xiě)到這里，關(guān)于FDA的故事也就結束了。在結束之前，想和寫(xiě)之前的文章一樣，扯兩句閑篇。

       第一是關(guān)于我國的監管，很多讀者說(shuō)想讓我寫(xiě)一下CFDA，現在叫NMPA，我國情況比較特殊，有點(diǎn)過(guò)山車(chē)的味道，發(fā)展速度快，同時(shí)也顛簸的厲害，不好預測，比較難寫(xiě)。我只是想，關(guān)于我國藥品法規的變化以及將來(lái)可能遇到的問(wèn)題，在寫(xiě)其他國家時(shí)候，都可以做個(gè)參考，多多少少能理解，伯爵就很滿(mǎn)足了。所以CFDA（實(shí)在不習慣NMPA的縮寫(xiě)）暫時(shí)先不考慮了。

       第二是關(guān)于寫(xiě)這篇FDA的。我一直認為，藥品監管，毋庸置疑就是學(xué)習FDA。FDA的經(jīng)歷其實(shí)就是任何一個(gè)國家藥品行業(yè)發(fā)展必然經(jīng)歷的過(guò)程。而學(xué)習法規又是極端枯燥，這個(gè)我也反復在文章中說(shuō)了，既然這樣就把它放到時(shí)間軸中去看，把它當作一個(gè)個(gè)歷史故事來(lái)看，這樣理解起來(lái)比較輕松一點(diǎn)。這也就是為什么司馬遷的《史記》要比我們現在的歷史教科書(shū)好看?！妒酚洝肪褪侵v故事，現在的歷史教科書(shū)則是。。。不說(shuō)也罷。所有的事物都有自己的歷史，通過(guò)這些歷史，我們也就可以了解以這個(gè)事物為中心的所有事件的來(lái)龍去脈。這個(gè)是伯爵的心得，想要介入一個(gè)未知行業(yè)，找到這個(gè)行業(yè)的核心，花時(shí)間去研究它的歷史，在這個(gè)過(guò)程中，可以接二連三，鏈接到其他事件和知識，最后形成自己對這個(gè)行業(yè)的知識體系。不知道各位有沒(méi)有玩過(guò)紅警II，里面有一種坦克叫做光棱坦克，射出一束激光，擊中敵方坦克以后然后可以反射到其他坦克上，或者魔獸爭霸III中暗夜精靈的女獵手的彈射攻擊也有點(diǎn)類(lèi)似于這個(gè)道理。

       另外對于法規歷史的理解和學(xué)習，可以沿用科學(xué)技術(shù)發(fā)展歷史的學(xué)習方法：也就是"輝格式歷史Whiggish history"（和他相對應的是"反輝格歷史"，可以參見(jiàn)英國君主立憲革命時(shí)候的輝格黨Whig，后來(lái)成為了現在英國的自由黨，具體故事這里不展開(kāi)了）。輝格式歷史就是用現在的眼光來(lái)評價(jià)當時(shí)發(fā)生的情況，反輝格歷史則是完全跳出現在的情況，撇開(kāi)所有目前的存在，就以當時(shí)的情況來(lái)評估當時(shí)發(fā)生的事情及其解決方案和結果。伯爵在看很多歷史故事時(shí)候，都是用反輝格歷史，這樣一方面可以更加了解當事人的處境，理解他們的抉擇以及相應的后果，另一方面這也是馬克思主義唯物史觀(guān)給我們的要求。（其實(shí)馬克思主義唯物史觀(guān)就是反輝格歷史，只不過(guò)被老馬拿過(guò)來(lái)改了個(gè)名字，這個(gè)是馬克思的慣用伎倆，因為這個(gè)也導致了最后恩格斯后悔參與資本論在撰寫(xiě)。）對于藥品法規監管歷史的學(xué)習，由于涉及到很多科學(xué)知識，同時(shí)法規本身也有傳承性，我們可以嘗試使用輝格式歷史，用現在人的眼光來(lái)衡量當時(shí)的情況，這樣對于我們基于目前的情況，來(lái)判斷將來(lái)的可能，對于我們法規從業(yè)人員來(lái)說(shuō)，即使做不到所謂"高瞻遠矚"，也可以"避禍趨吉"，對于法規制定者來(lái)說(shuō)，那就是幫助整個(gè)行業(yè)規避掉很多風(fēng)險，功德無(wú)量吧。

       啰啰嗦嗦寫(xiě)這么多，也非常感謝各位讀者的陪伴，FDA的故事到此結束。好啦，伯爵要調整一下，準備帶各位開(kāi)始下一段異國監管之旅啦！