中藥注射劑是我國中醫藥特色產(chǎn)物，是中藥現代化發(fā)展過(guò)程中的產(chǎn)物之一。中藥注射劑參照注射劑的標準，從中藥材（單味或復方）中提取某些活性組分、有效部位或有效成分作為原料研制而成。其安全性一直飽受爭議，退市呼聲不絕于耳，通過(guò)安全性再評價(jià)實(shí)現產(chǎn)品的優(yōu)勝劣汰，或成為中藥注射劑產(chǎn)業(yè)走出困境的唯一出路。

       一、凜冬將至，千億市場(chǎng)發(fā)展堪憂(yōu)

       近年來(lái)，由于不良反應頻發(fā)，多種中藥注射劑被各省份納入重點(diǎn)監控目錄，甚至不允許進(jìn)入基層醫療，中藥注射劑面臨著(zhù)史無(wú)前例的發(fā)展窘境。

       （一） 特色產(chǎn)物，臨床重點(diǎn)品種

       自1940年我國第一個(gè)中藥注射劑柴胡注射液出現以來(lái)，中藥注射劑以吸收快、作用迅速等特點(diǎn)，成為臨床上急癥、重癥等患者的選擇劑型[1]。此后，中藥注射劑迎來(lái)高速發(fā)展期。1963年版藥典首次收錄中藥注射劑，1977年版藥典中收錄24種中藥注射劑，達到高峰，并且首次收錄中藥復方注射液，經(jīng)過(guò)歷年的變動(dòng)改革，最新版藥典（2015年版）只收錄5個(gè)中藥注射劑。

       表1 歷年中國藥典收錄情況

       中藥注射劑市場(chǎng)規模已破千億大關(guān)。我國重點(diǎn)城市公立醫院銷(xiāo)量前十的中成藥中，中藥注射劑占據8席，其中，丹參多酚酸鹽位居榜首，2018年銷(xiāo)售額超7.51億元；康萊特注射液銷(xiāo)售額達6.71億元。

       表2 2018年我國重點(diǎn)城市公立醫院銷(xiāo)售額TOP10中成藥情況

       （二）用藥安全，行業(yè)備受關(guān)注

       歷經(jīng)近80年發(fā)展，中藥注射劑不良反應代表性事件備受行業(yè)關(guān)注。國家藥品不良反應監測中心發(fā)布的不良反應監測報告顯示，2011—2017年我國中藥注射劑不良反應事件發(fā)生率持續居高不下，占中藥不良反應的一半以上，2017年占比達54%。

       如2011年，喜炎平注射液導致49名患者發(fā)生嚴重不良反應；2012年，藥監局提示了脈絡(luò )寧注射液和喜炎平注射液的嚴重過(guò)敏反應；2015年，江蘇蘇中藥業(yè)生產(chǎn)的生脈注射液在廣東引發(fā)多名患者不良反應；2017年，紅花注射劑和喜炎平注射劑四批次藥品在山東、新疆、甘肅等多地注射后出現十多例寒戰、發(fā)熱等不良反應。

       中藥注射劑不良反應產(chǎn)生的原因主要分布于生產(chǎn)與使用環(huán)節，原料藥材的質(zhì)量無(wú)法保證、制備生產(chǎn)落后、企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中GMP問(wèn)題、超劑量使用、藥證不符、溶媒使用不合理、中西藥混用等；根源為藥材、生產(chǎn)工藝、處方使用的技術(shù)原則和評價(jià)標準的不完善，缺少安全性評價(jià)以明確注射劑的療效與風(fēng)險。

       圖1 2011—2017年我國中藥注射劑不良反應占中藥不良反應比重情況

       （三）政策施壓，昔日風(fēng)光不再

       針對中藥注射劑市場(chǎng)的反饋問(wèn)題，國家從多方面采取措施進(jìn)行管理。隨著(zhù)政策的不斷施壓，我國中藥注射劑市場(chǎng)增長(cháng)率近五年來(lái)持續下跌。2018年，重點(diǎn)城市公立醫院終端銷(xiāo)售額下降超13%，預計2019年將回落至千億內。

       多次責令修改說(shuō)明書(shū)，限制部分中藥注射劑的使用。自2013年起，共有超40個(gè)中藥注射劑被要求修改說(shuō)明書(shū)；2017版醫保目錄對38個(gè)中藥注射劑使用進(jìn)行限制；2018年12月，國家衛生健康委員會(huì )將輔助用藥收入占比列為三級公立醫院的考核內容，部分中藥注射劑被納入醫保重點(diǎn)監控目錄。

       藥審、批準上市關(guān)卡趨嚴。在制藥行業(yè)，注射劑型的技術(shù)要求和質(zhì)量標準最為嚴格[2]。2015年版藥典對中藥注射劑安全性的控制收緊，多版本《新藥審批辦法》《藥品注冊管理辦法》對其申報管理進(jìn)行了多次修訂，2017年《關(guān)于鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新加快新藥醫療器械上市審評審批的相關(guān)政策（征求意見(jiàn)稿）》提出口服制劑能夠滿(mǎn)足臨床需求的，不批準注射制劑上市。隨著(zhù)藥審、批準的趨嚴，我國中藥注射劑開(kāi)發(fā)驟減，新藥數量下滑明顯，在2017-2018年均無(wú)中藥注射劑新藥申報。

       推進(jìn)安全性再評價(jià)工作。2009年，原CFDA首次提出中藥注射劑安全性再評價(jià)；2015年，《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》中提出積極推進(jìn)中藥注射劑安全性再評價(jià)工作；2017年10月，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》要求“根據藥品科學(xué)進(jìn)步情況，對已上市藥品注射劑進(jìn)行再評價(jià)，力爭用5~10年左右時(shí)間基本完成”。

       圖2 2013—2018年重點(diǎn)城市公立醫院終端中藥注射劑銷(xiāo)售情況

       二、大浪淘沙，注射劑企業(yè)各顯神通

       政策改革的持續深入，中藥注射劑市場(chǎng)危機倒逼企業(yè)改革，加速行業(yè)洗牌。已有多家藥企在質(zhì)量安全、產(chǎn)品結構、營(yíng)銷(xiāo)模式等方面進(jìn)行調整。

       （一）著(zhù)重研發(fā)與標準化建設，開(kāi)展安全性再評價(jià)

       中藥注射劑的安全性、有效性飽受質(zhì)疑，多數大型企業(yè)關(guān)注產(chǎn)品研發(fā)與標準化建設，通過(guò)安全性再評價(jià)立足腳跟，抵抗危機。上海綠谷制藥針對注射用丹參多酚酸鹽開(kāi)展了2200例Ⅳ期臨床試驗，進(jìn)行上市后的安全性評價(jià)工作；康萊特藥業(yè)早在2013年便完成了康萊特注射液上市后安全性再評價(jià)中期評估；長(cháng)白山制藥“康艾注射液治療惡性腫瘤的上市后再評價(jià)研究”項目于2016年啟動(dòng)；中恒集團已開(kāi)展核心產(chǎn)品血栓通注射劑再評價(jià)工作。

       （二）調整產(chǎn)品結構，向新領(lǐng)域發(fā)力

       在中藥注射劑市場(chǎng)寒潮到來(lái)之際，不少中藥企業(yè)選擇調整產(chǎn)品結構、開(kāi)拓新領(lǐng)域來(lái)規避風(fēng)險。昆藥集團近幾年持續推動(dòng)由注射劑為主向口服+注射、處方推廣為主向處方+OTC戰略轉型；華潤三九逐漸向健康養生、康復保健的兩端延伸，以增加業(yè)務(wù)增長(cháng)動(dòng)力，中藥注射劑在營(yíng)業(yè)收入中的占比降至2018年的7%；步長(cháng)制藥一方面推進(jìn)丹紅注射液的循證醫學(xué)研究，另一方面加快從現在的中成藥體系向化藥、生物醫藥等路徑轉型。

       （三）對內強化終端掌控，對外開(kāi)展海外臨床研究

       為牢固占據中藥注射劑市場(chǎng)，企業(yè)除開(kāi)展安全性評價(jià)外，積極布局強化基層醫療終端掌控、開(kāi)展海外臨床研究自證。神威藥業(yè)以城市三級醫院為學(xué)術(shù)標桿，大力開(kāi)發(fā)以縣級公立為主的等級醫院與民營(yíng)醫院，開(kāi)展基層醫師培訓教育；麗珠集團的參芪扶正注射液在美國獲批臨床；康萊特注射液已成功完成美國Ⅱ期臨床試驗，并獲得FDA批準正式進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗。

       圖3 2014—2018年神威藥業(yè)注射劑產(chǎn)品銷(xiāo)售情況

       三、百家爭言，安全性再評價(jià)或成出路

       中藥注射劑的或鼓勵或限制，引起醫療機構、藥企、行業(yè)研究機構廣泛討論，安全性再評價(jià)或可引導中藥注射劑走出困境。

       山東省中醫院藥學(xué)部張玉娟教授認為應加強中藥注射劑臨床使用合理性與安全性監管，構建公認的、適宜于醫療機構的中藥注射劑臨床使用合理性與安全性再評價(jià)體系；開(kāi)展中藥注射劑藥物利用及循證醫學(xué)等研究。

       江蘇康緣藥業(yè)董事長(cháng)肖偉認為中藥注射劑最明顯的缺陷是臨床有效性和安全性數據不夠全面，開(kāi)展中藥注射劑安全性再評價(jià)其實(shí)能夠彌補。當前，國家有關(guān)部門(mén)主導下的中藥注射劑安全性評價(jià)工作被寄予厚望，也已明確提出了中藥注射劑安全性評價(jià)的標準和要求，很多中藥注射劑企業(yè)都已紛紛響應，但至今未能得到驗收和評估，建議國家藥品監管機構加快評估和認證，提升社會(huì )的公信度。

       有研究機構則認為中藥注射劑不能一棒子打死，需進(jìn)行上市后再評價(jià)。中藥注射劑歷經(jīng)幾十年的發(fā)展，各個(gè)方面盤(pán)根錯節，科學(xué)合理，公平公正的方法是上市后再評價(jià)。已上市的中藥注射劑可以根據臨床使用中收集到的“真實(shí)世界證據”，針對性地設計補充性的臨床試驗來(lái)證明安全性、有效性。同時(shí)，中藥注射劑企業(yè)可以引入最新的藥物研發(fā)技術(shù)與生產(chǎn)工藝，對原有產(chǎn)品進(jìn)行研究與改進(jìn)，提取或合成其中的有效成分，申報1類(lèi)新藥，走上創(chuàng )新驅動(dòng)的良性發(fā)展道路。

       四、小結

       中藥注射劑的健康發(fā)展需要藥企、政府、醫療機構三方共同的配合與努力，共同驗證其安全性與有效性，推動(dòng)中藥注射劑乃至中醫藥實(shí)現真正的現代化發(fā)展。

       （一）中藥注射劑企業(yè)

       淘汰安全性、有效性沒(méi)有保障的產(chǎn)品，集中研發(fā)經(jīng)費攻克有較大市場(chǎng)份額的產(chǎn)品的再評價(jià)工作；加強中藥注射劑質(zhì)量控制升級；加大研發(fā)，向新藥領(lǐng)域發(fā)力，分散風(fēng)險；定期更新中藥注射劑說(shuō)明書(shū)信息，建立不良反應處理程序，開(kāi)展循證醫學(xué)研究，保障臨床醫師治療合理性及患者用藥安全性。

       （二）監管部門(mén)

       原食藥監局在2009年以來(lái)出臺的有關(guān)中藥注射劑安全性再評價(jià)工作值得繼續推進(jìn)；加快制定再評價(jià)技術(shù)指導原則；明確再評價(jià)各主體責任，建立公正客觀(guān)的再評價(jià)環(huán)境，避免企業(yè)自評自判；加強臨床研究數據稽核，確保中藥注射劑臨床研究結果的真實(shí)性。

       （三）醫療機構

       嚴格落實(shí)醫師、藥師和護士在使用中藥注射劑過(guò)程中的責任，保證合理用藥；加強用藥監測，醫護人員使用中藥注射劑應嚴格執行用藥查對制度，發(fā)現異常，立即停止使用，并按規定報告；臨床藥師要加強對中藥注射劑臨床應用的指導，確保用藥安全。