Entresto最新臨床失敗
諾華重磅心衰藥物Entresto已被批準用于治療射血分數降低的心力衰竭（HFrEF），該公司一直在努力希望擴大適應癥，用于治療另一種類(lèi)型的心力衰竭——射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）。
然而，就在近日，諾華宣布評估Entresto治療HFpEF的全球性III期臨床研究PARAGON-HF沒(méi)有達到主要終點(diǎn)。該研究是迄今為止在HFpEF患者中開(kāi)展的規模的臨床研究，共入組了4822例患者。
結果顯示，Entresto對HFpEF患者可能具有臨床意義的重要益處，但與纈沙坦相比，Entresto在降低心血管死亡和總體心衰住院的復合主要終點(diǎn)方面沒(méi)有達到統計學(xué)顯著(zhù)差異。研究完整數據將在今年9月舉行的醫學(xué)會(huì )議上公布。
Entresto是一種每日口服2次的藥物，結合了sacubitril與高血壓藥物纈沙坦；其中，sacubitril是一種腦啡肽酶抑制劑，可阻斷威脅負責降血壓的2種多肽的作用機制；頡沙坦則是一種血管緊張素II受體拮抗劑，可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。
Entresto于2015年7月獲批上市，用于HFrEF的治療，降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險。該藥是首個(gè)在臨床研究中療效顯著(zhù)超越標準治療藥物依那普利的藥物，而且表現出了更高的安全性，被認為是過(guò)去20多年來(lái)心衰治療領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。
商業(yè)化方面，Entresto最初的業(yè)績(jì)并不理想，甚至可以說(shuō)讓人失望。但在經(jīng)歷了緩慢的起步之后，該藥銷(xiāo)售額現在正快速增長(cháng)，2018年全球銷(xiāo)售額突破重磅門(mén)檻，達到10.28億美元。業(yè)界預測，該藥在HFrEF適應癥方面的年銷(xiāo)售峰值將超30億美元。而如果成功擴展到HFpEF適應癥，則年銷(xiāo)售額峰值可能會(huì )超過(guò)50億美元。目前來(lái)看，這一期望可能落空。
Zolgensma加速評估被撤銷(xiāo)
除了Entresto關(guān)鍵臨床試驗失敗之外，諾華治療脊髓性肌萎縮癥的基因療法Zolgensma在歐盟監管方面也傳來(lái)不利消息。歐洲藥品管理局人用醫藥產(chǎn)品委員會(huì )（CHMP）最近宣布，將Zolgensma從加速評估項目中剔除。CHMP并沒(méi)有公布理由，但該決定意味著(zhù)Zolgensma在歐盟方面的監管審查周期將由此前的150天加速審查恢復為210天的標準審查。
在美國，Zolgensma已于今年5月獲批，目前已經(jīng)上市但價(jià)格非常高，超過(guò)200萬(wàn)美元。諾華發(fā)言人表示：“CHMP的決定將使該機構有充足的時(shí)間來(lái)審查所提交的大量數據，目前公司正與歐洲監管機構密切合作，預計Zolgensma將會(huì )在今年第四季度會(huì )獲得批準。”
CHMP很少會(huì )做出撤銷(xiāo)加速評估的決定。近兩年來(lái)只有7種藥物在被授予加速評估后再被取消，許多是在近兩個(gè)月發(fā)生。本月，有5種藥物被取消加速評估，除了Zolgensma之外，還包括Karyopharm的多發(fā)性骨髓瘤藥物Xpovio、Stemline公司的罕見(jiàn)血液病藥物Elzonris、第一三共的急性髓性白血病藥物Vanflyta、鹽野義的新型抗菌素cefiderocol。這些藥物中，Xpovio在美國FDA顧問(wèn)委員會(huì )作出否定建議的情況下卻意外獲得了FDA的批準，Vanflyta在日本獲得批準但在今年6月被FDA拒絕批準。
CHMP取消加速評估的決定并不總是意味著(zhù)負面信號。例如，拜耳廣譜抗癌藥Vitrakvi在今年6月被取消加速評估，但在7月獲得了CHMP有條件批準的積極審查意見(jiàn)；中裕新藥治療多藥耐藥HIV的單抗藥物Trogarzo，2018年3月獲FDA批準，今年6月在歐盟被撤銷(xiāo)加速評估，7月獲得CHMP推薦批準的積極審查意見(jiàn)；Ammtek公司新生兒糖尿病藥物Amglidia的加速評估撤銷(xiāo)是應申請人的要求，在第90天轉為標準審查，隨后CHMP在2018年2月給予了推薦批準的審查意見(jiàn)。
至于為什么CHMP可能會(huì )認為藥物不再適合進(jìn)行加速評估，2016年的EMA指南指出了幾種情況，包括當發(fā)現無(wú)法在加速時(shí)間表內處理主要的反對意見(jiàn)、當申請人提出延長(cháng)時(shí)間的請求（例如，準備口頭說(shuō)明）、或當口頭說(shuō)明出現負面趨勢時(shí)。
Gilenya用藥限制
在上周CHMP會(huì )議上，該機構還對諾華的口服多發(fā)性硬化癥藥物Gilenya提出了最新的限制：不得用于孕婦或不能使用有效避孕措施的女性。如果女性在服用Gilenya時(shí)懷孕，必須停止用藥，并密切監測懷孕情況。原因是該藥的活性藥物成分fingolimod可能會(huì )傷害胎兒，并可能導致出生缺陷。
為了將這一風(fēng)險降到，能夠生育的女性患者在開(kāi)始接受Gilenya治療前必須進(jìn)行妊娠試驗，以確保她們沒(méi)有懷孕，并且在治療期間和停藥后兩個(gè)月內必須使用有效的避孕措施。
這些建議是CHMP對相關(guān)報告進(jìn)行了審查之后做出的。報告顯示，懷孕期間暴露于Gilenya的嬰兒出生缺陷的風(fēng)險是一般人群中觀(guān)察到的2%-3%的風(fēng)險的兩倍。暴露于Gilenya的嬰兒最常見(jiàn)的出生缺陷是影響心臟、腎 臟、骨骼和肌肉的缺陷。
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