一、ALK-TKI市場(chǎng)情況
克唑替尼于2013年上市，是全球第一個(gè)上市的ALK-TKI。目前已上市的5個(gè)ALK-TKI藥物中，Alectinib是NCCN推薦的ALK陽(yáng)性的首選一線(xiàn)用藥，2018年8月在中國上市。
表1 ALK-TKI藥品上市情況
資料來(lái)源：2018ASCO
1. 克唑替尼：首個(gè)針對ALK陽(yáng)性的靶向藥
中位隨訪(fǎng)45.7個(gè)月時(shí)，克唑替尼組未達到中位OS，4年生存率為56.6%?？诉蛱婺峤M與化療組相比，生存趨勢差異無(wú)統計學(xué)意義。而與鉑類(lèi)化療相比，一線(xiàn)克唑替尼治療改善了生活質(zhì)量和肺癌相關(guān)癥狀。長(cháng)期服用克唑替尼無(wú)明顯**反應。
圖1 克唑替尼對比化療試驗結果
圖片來(lái)源：參考資料[1]和[2]
2.色瑞替尼：療效遠超一線(xiàn)化療，但副作用較多
中位隨訪(fǎng)持續時(shí)間19.7個(gè)月（自隨機化至截止日），研究實(shí)現了主要目的。經(jīng)盲化獨立中心評審（BIRC）分析，色瑞替尼組患者與化療組相比中位PFS明顯改善，分別為16.6 vs 8.1個(gè)月（HR=0.55）。
與化療相比色瑞替尼治療的客觀(guān)緩解率（ORR）和緩解持續時(shí)間（DOR）均更高，其中ORR分別為26.7% vs 72.5%；中位DOR分別為11.1 vs 23.9個(gè)月。對于基線(xiàn)腦轉移可測量以及≥1次基線(xiàn)后評估的患者，色瑞替尼治療的顱內ORR（BIRC，修正的RECIST v1.1標準）也比化療高，分別為72.7% vs 27.3%。
表2 ASCEND-4試驗結果
資料來(lái)源：ASCEND-4
對于A(yíng)LK陽(yáng)性晚期NSCLC患者，與化療（包括維持治療）相比，色瑞替尼單藥一線(xiàn)方案在統計學(xué)和臨床兩方面都取得了顯著(zhù)的改善（PFS），使疾病進(jìn)展風(fēng)險降低約45%。
3.阿來(lái)替尼：療效突破，PFS延長(cháng)至三年
阿來(lái)替尼（商品名安圣莎）獲批用于間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，簡(jiǎn)稱(chēng)ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，是上市的最新一代ALK抑制劑。
阿來(lái)替尼用于一線(xiàn)治療ALK陽(yáng)性晚期非小細胞肺癌的中位無(wú)進(jìn)展生存期達到驚人的34.8個(gè)月，是現有治療方案近3倍！并且可以有效突破血腦屏障，將患者腦轉移風(fēng)險降低84%。和化療比，副作用更小，患者生活質(zhì)量更高。中國和歐美幾乎實(shí)現了同步獲批上市。
圖2 ALEX試驗結果
ALK陽(yáng)性非小細胞肺癌患者，中國目前的一線(xiàn)標準療法的無(wú)進(jìn)展生存期是10個(gè)月左右，阿來(lái)替尼一下子把這個(gè)數據提高了近3倍。
4.布吉替尼：有望向一線(xiàn)用藥拓展
布吉替尼覆蓋多個(gè)克唑替尼激發(fā)突變耐藥位點(diǎn)，2017年4月獲FDA批準用于A(yíng)LK+二線(xiàn)治療，目前布吉替尼一線(xiàn)試驗正在進(jìn)行中。
ALTA-1L試驗納入275例初治患者，按1:1隨機接受Brigatinib（布吉替尼）或克唑替尼治療。首次中期分析時(shí)，Brigatinib（布吉替尼）組中位隨訪(fǎng)時(shí)間11.0月，克唑替尼組中位隨訪(fǎng)時(shí)間9.3個(gè)月。Brigatinib（布吉替尼）的PFS高于克唑替尼，預計12個(gè)月PFS 為67%，克唑替尼的預計12個(gè)月PFS 為43%。
獨立評估委員會(huì )（IRC）確認的Brigatinib（布吉替尼）ORR為71%, 克唑替尼ORR為60%。確認的顱內可測量病灶ORR分別為78%vs 29%。沒(méi)有發(fā)現新的安全性問(wèn)題。
5.勞拉替尼：療效有望超過(guò)阿來(lái)替尼
勞拉替尼（Lorlatinib）是第三代ALK-TKI，NCCN專(zhuān)家組目前推薦將勞拉替尼(2A類(lèi))作為部分經(jīng)過(guò)ALK抑制劑治療后疾病發(fā)生進(jìn)展的ALK陽(yáng)性非小細胞肺癌患者的一個(gè)后續治療方案。資料顯示，50%的患者在獲得性耐藥時(shí)發(fā)現ALK激酶結構域突變。
表3 勞拉替尼臨床試驗結果
數據來(lái)源：參考資料[3]
二、ALK-TKI市場(chǎng)銷(xiāo)量情況
1. 克唑替尼、色瑞替尼
2013年1月，克唑替尼在我國獲批上市，市場(chǎng)份額穩定增加。未來(lái)隨著(zhù)阿來(lái)替尼的銷(xiāo)售，克唑替尼會(huì )受到一定沖擊?？诉蛱婺?、色瑞替尼2018年10月納入醫保，未來(lái)市場(chǎng)份額會(huì )大幅提升。
2. 阿來(lái)替尼
阿來(lái)替尼療效顯著(zhù)，一線(xiàn)治療PFS達34.8個(gè)月。其優(yōu)質(zhì)療效，將加快其在國內的市場(chǎng)份額。
三、EGFR-TKI和ALK市場(chǎng)在研情況
1. 我國EGFR-TKI新藥研發(fā)進(jìn)展
隨著(zhù)一致性評價(jià)及帶量采購政策的實(shí)施，吉非替尼原研藥月均費用從7074元下降到1696元，一代EGFR-TKI將步入仿制藥時(shí)代。未來(lái)，三代EGFR-TKI和針對EGFR罕見(jiàn)突變的品種將更具市場(chǎng)前景。
表4 EGFR-TKI創(chuàng )新藥研發(fā)情況（數據截至2018年12月）
2.ALK-TKI研發(fā)進(jìn)展
目前，國內ALK-TKI在研藥企眾多，其中進(jìn)展最快的為貝達藥業(yè)X-396，一線(xiàn)治療在三期臨床試驗，有望2019年報產(chǎn)。
表5 國內外ALK-TKI研發(fā)情況（數據截至2018年12月）
資料來(lái)源：申萬(wàn)宏源
四、總結
我國EGFR-TKI市場(chǎng)競爭總體比較激烈，一代靶向藥專(zhuān)利基本過(guò)期，國內仿制藥發(fā)展迅速，齊魯藥業(yè)吉非替尼為我國首家上市的EGFR-TKI仿制藥，而隨著(zhù)正大天晴的吉非替尼、輝瑞制藥的達克替尼在2019年5月陸續上市，一代、二代EGFR-TKI競爭激烈，另外“4+7”帶量采購政策導致藥品市場(chǎng)更加集中，未中標企業(yè)發(fā)展受限。
未來(lái)通過(guò)聯(lián)合用藥，有望進(jìn)一步擴大藥品市場(chǎng)。針對T790M突變的奧西替尼上市，有望打開(kāi)高端市場(chǎng)。醫保談判等政策，使我國EGFR-TKI市場(chǎng)滲透率不斷擴大。國內艾森藥業(yè)的三代EGFR靶向藥有望在國內市場(chǎng)占據一席之地。
而對于A(yíng)LK-TKI來(lái)說(shuō)，我國目前共有3種藥品上市，其中克唑替尼是我國第一上市的ALK-TKI。2018年，我國先后上市了兩個(gè)ALK-TKI藥品，其中克唑替尼、色瑞替尼（二線(xiàn)）于2018年10月通過(guò)談判進(jìn)入醫保乙類(lèi)，隨著(zhù)各統籌區醫保報銷(xiāo)工作落地，ALK-TKI在中國市場(chǎng)滲透率將大幅提升。
參考資料：
[1]Solomon BJ, Mok T, Kim D W, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(23):2167.
[2]Final overall survival analysis from a study comparing first-Line crizotinib with chemotherapy: results fromPROFILE1014.Journal of clinical oncology.2018 May 16.
[3]Solomon B J , Besse B , Bauer T M , et al. Lorlatinib in patientswith ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2study[J]. The Lancet Oncology, 2018.
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