CDK4/6抑制劑哌柏西利（palbociclib，愛(ài)博新）被國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準上市，聯(lián)合內分泌藥物用于HR /HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者的治療。CDK4/6抑制劑的出現，給激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者更多選擇。這里分享一例HR /HER2-局部晚期乳腺癌輔助治療后復發(fā)轉移，一線(xiàn)解救治療選擇哌柏西利聯(lián)合氟維司群獲得獲益的病例。定期監測血常規，血液學(xué)不良安全事件保持可控，無(wú)需干預。

       基本病史

       患者女性，1961年7月17日出生，2014年3月13日(53歲）因“發(fā)現左側乳腺包塊1個(gè)月”就診。既往診斷原發(fā)性高血壓近10年，160/100mmHg，目前服用纈沙坦80mg口服，每日1次，血壓控制平穩。14余年前因“子宮肌瘤”行子宮切除。乙肝“小三陽(yáng) ”。否認其他慢性病、傳染病、家族病史。

       手術(shù)與輔助治療

       患者于2014年3月13日進(jìn)行超聲檢查，提示左乳BI-RADS 4類(lèi)結節，惡性不除外。超聲引導下左乳腫塊穿刺活檢，病理示：（左乳）浸潤性導管癌。免疫組化：ER（ ，85%）、PR（ ，85%）、HER2（-）、Ki-67( ，約15%)。排除手術(shù)禁忌后于2014年3月27日全麻下行“左乳腺癌改良根治術(shù)”，術(shù)后病理示：左乳高級別浸潤性導管癌，直徑約為3cm，左腋窩淋巴結6/23枚癌轉移。免疫組化結果：ER（ ，85%）、PR（ ，85%）、HER2（-）、Ki-67( ，約15%)。術(shù)后診斷為：①左乳腺癌改良根治術(shù)后，pT2N2M0，ⅢA期，Luminal B型（HR陽(yáng)性/HER2陰性型）；②高血壓??；③子宮切除術(shù)后。

       患者于2014年4月21日至8月11日行術(shù)后輔助化療6周期，方案為T(mén)EC（多西他賽 表柔比星 環(huán)磷酰胺）?；熃Y束后給予輔助放療。2018年8月12日，同時(shí)進(jìn)行放療聯(lián)合托瑞米芬60mg 每日1次內分泌治療2年，后因肝酶升高改用來(lái)曲唑治療2年，其間定期復查，未見(jiàn)明顯復發(fā)或轉移征象。

       術(shù)后復發(fā)

       2018年8月29日，定期復查：①腹部B超示：肝內多發(fā)低回聲結節，其中較大者位于左肝，大小約28mm×23mm），結合病史考慮轉移可能性大。②ECT示：全身多發(fā)骨代謝異常增強，首考慮骨轉移可能性大。③胸腹部CT（圖1）：左側內乳及縱隔內多發(fā)淋巴結腫大，右側第4后肋轉移瘤考慮，心影左旁結節，轉移可能。右側第2后肋成骨性改變，骨島可能。肝內多發(fā)轉移瘤（直徑約2.5cm）。腰2椎體骨質(zhì)異常，轉移瘤可能。④PET/CT示：左側內乳血管旁、縱隔、左肺門(mén)多發(fā)淋巴結轉移，肝內多發(fā)轉移，左側顱底骨、兩側肩胛骨、右側第4后肋、腰2椎體、右側髂骨、骶骨及尾骨廣泛骨轉移，左肺上葉舌段、左肺下葉背段多發(fā)實(shí)性小結節，FDG代謝增高，考慮轉移可能性大。

       患者于超聲引導下行肝穿刺活檢術(shù)，病理示：（肝）低分化癌浸潤，結合免疫組化，符合乳腺癌轉移。免疫組化結果：ER（ ，）、PR（ ，）、HER2（-）、Ki-67( ，40%)。

       診斷：①左乳腺癌改良根治術(shù)后，左內乳、縱隔左肺門(mén)淋巴結轉移，多發(fā)肝、肺、骨轉移，Ⅳ期（HR陽(yáng)性HER2陰性型）；②高血壓??；③子宮切除術(shù)后。

       患者停用來(lái)曲唑內分泌治療，輔助內分泌治療共4年。DFS為4年5個(gè)月，來(lái)曲唑輔助治療期間發(fā)生復發(fā)轉移，轉移灶ER，PR強陽(yáng)性，HER2（-）。

       一線(xiàn)治療

       結合患者既往病史、再次腫瘤活檢結果，于2018年9月28日起一線(xiàn)采用哌柏西利聯(lián)合氟維司群，同時(shí)給予唑來(lái)膦酸護骨治療。

       2018年11月30日復查，2個(gè)月后胸腹部CT與2018年08月基線(xiàn)對比（圖1、圖2）：①乳腺癌術(shù)后改變，左側內乳及縱隔內多發(fā)淋巴結腫大，較前稍縮小。②左肺結節較前已不明顯，建議復查。③右側第4后肋轉移瘤，較前成骨，右側第2后肋成骨性改變較前相仿。④肝多發(fā)轉移瘤，較前有縮小，肝內轉移瘤直徑由2.5cm縮小至1.7cm。腰2骨質(zhì)異常，較前成骨改變，建議復查。綜合療效評價(jià)為：部分緩解(partial response，PR)。

       2019年2月27日復查，胸腹部CT與既往2018年11月30日對比：①左乳癌術(shù)后改變，左側內乳及縱隔內多發(fā)淋巴結，較前大致相仿。②左肺下葉小片狀磨玻璃影，較前明顯，建議復查。③右側第4后肋轉移瘤，右側第2后肋成骨性改變較前相仿。④肝多發(fā)轉移瘤，較前有縮小，肝內轉移瘤直徑由1.7cm縮小至1.0cm。腰2骨質(zhì)異常，較前成骨改變，建議復查。綜合療效評價(jià)為：PR。

       現維持治療至今，PFS為8個(gè)月，至今總生存時(shí)間為5年1個(gè)月。

       安全性管理

       患者哌柏西利聯(lián)合氟維司群治療后定期復查血常規和血生化，治療期間出現Ⅰ度白細胞減少，白細胞為：2.5×109/L。Ⅱ度粒細胞減少，為：1.48×109/L。血小板水平平穩。未見(jiàn)其他嚴重的不良反應。

       大 咖 點(diǎn) 評

       患者為絕經(jīng)后中老年女性。診斷為乳腺癌根治術(shù)后復發(fā)，轉移灶活檢證實(shí)為HR陽(yáng)性HER2陰性，該患者術(shù)后輔助化療后持續內分泌治療，直至2018年8月發(fā)現疾病進(jìn)展停用來(lái)曲唑內分泌治療，屬于正在輔助內分泌治療過(guò)程中疾病進(jìn)展，屬于繼發(fā)性?xún)确置谀退帯?/p>

       目前，繼發(fā)性（獲得性）內分泌耐藥的定義是：輔助內分泌治療時(shí)間＞2年或停藥后1年內復發(fā)的患者，或晚期一線(xiàn)內分泌治療≥6個(gè)月出現疾病進(jìn)展。

       針對該患者，晚期一線(xiàn)解救治療方案如何選擇呢？

       哌柏西利是一種口服的細胞周期素依賴(lài)性激酶（cyclin-dependent protein kinases， CDK）4和6抑制劑，用于激素受體陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌。CDK 4和6是細胞周期的關(guān)鍵調節因素，其能夠觸發(fā)細胞周期進(jìn)展，已被證實(shí)在許多癌癥中均過(guò)度表達，導致細胞分裂周期失控，是癌癥的一個(gè)標志性特征。CDK4/6抑制劑能有效地通過(guò)此途徑阻滯腫瘤細胞從G1期進(jìn)展到S期，并能夠抑制G1期ER 乳腺癌細胞的生長(cháng)，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。其在不同的腫瘤中均有一定的活性，但在乳腺癌中活性相對較高。

       是依據PALOMA-2研究選擇哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑還是依據PALOMA-3研究選擇哌柏西利聯(lián)合氟維司群？

       PALOMA-2研究入組ER /HER-2-晚期乳腺癌，允許既往阿那曲唑或來(lái)曲唑（新）輔助治療，且治療完成后無(wú)病間期≥12個(gè)月的患者，對比哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑對比來(lái)曲唑單藥的療效和安全性。而PALOMA-3[3、4]是一項全球性、隨機雙盲安慰劑對照臨床研究，入組內分泌治療進(jìn)展的HR /HER-2-晚期乳腺癌患者，亞組分析顯示，對先前激素治療敏感的患者占比78.7%，而不敏感的患者占比21.3%。包括正在輔助內分泌治療或停止輔助治療12個(gè)月內進(jìn)展，或是復發(fā)轉移階段內分泌治療中進(jìn)展的患者，哌柏西利聯(lián)合氟維司群較單獨使用氟維司群可改善PFS（9.2個(gè)月vs 3.8個(gè)月），OS延長(cháng)6.9個(gè)月，未達統計學(xué)差異，但在既往內分泌治療敏感的亞組中，OS顯著(zhù)延長(cháng)了10個(gè)月，差異有統計學(xué)意義。對照PALOMA-3研究，該患者為繼發(fā)性?xún)确置谀退幓颊?，根據《CSCO乳腺癌診療指南2019》，選擇CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群（1A）符合指南推薦。

       既往研究提示，哌柏西利臨床應用過(guò)程中需要關(guān)注血液學(xué)不良安全事件。哌柏西利的主要作用是誘導細胞靜滯而非骨髓細胞衰老。因此，中性粒細胞減少癥可逆，不同于化療的細胞毒作用，引起的骨髓抑制不可逆。停藥后，中性粒細胞前體能夠恢復，但對乳腺癌細胞的生長(cháng)抑制仍持續。該患者通過(guò)持續血常規監測，中性粒細胞減少均持續在可接受范圍之內，無(wú)需G-CSF等干預。

       該病例遵循各項指南與規范結合臨床實(shí)踐合理診療，在出現繼發(fā)性?xún)确置谀退幒笥谕砥谝痪€(xiàn)解救治療時(shí)選擇哌柏西利聯(lián)合氟維司群給患者帶來(lái)了臨床獲益。臨床實(shí)踐中通過(guò)合理選擇，在保證療效的前提下，延長(cháng)患者生存，提高生活質(zhì)量，是臨床醫生永恒的追求。