口腔潰瘍不用愁！新基PDE4抑制劑來(lái)解憂(yōu)

       新基（Celgene）公司宣布，美國FDA已經(jīng)批準Otezla（apremilast）30毫克，每天兩次（BID），用于治療白塞?。˙eh?et’s Disease）導致的口腔潰瘍。Otezla是一種口服、選擇性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，是第一個(gè)也是唯一被FDA批準治療該疾病癥狀的藥物。

       Otezla目前在美國已被批準用于3個(gè)適應癥，包括中重度斑塊型銀屑病、活動(dòng)性銀屑病關(guān)節炎、白塞病相關(guān)的口腔潰瘍。自從2014年獲得美國FDA的首次批準以來(lái)，Otezla已經(jīng)在美國治療了超過(guò)25萬(wàn)名中重度斑塊型銀屑病或活動(dòng)性銀屑病關(guān)節炎患者。

       FDA的批準是基于隨機、安慰劑對照、雙盲3期臨床研究RELIEFTM的有效性和安全性結果，該研究包含207例患有活動(dòng)性口腔潰瘍的白塞病成年患者，這些患者以前至少接受過(guò)一種非生物制劑藥物治療，有望接受全身治療。結果顯示，Otezla 30mg BID在第12周用視覺(jué)模擬評分法（VAS）測量口腔潰瘍疼痛程度時(shí)，與安慰劑組相比，比基線(xiàn)下降了42.7點(diǎn)。在第12周，口腔潰瘍完全緩解（無(wú)口腔潰瘍）患者的比例在Otezla組為52.9%，安慰劑組為22.3%。在12周的治療階段，在第6周達到口腔潰瘍完全緩解并且至少6周沒(méi)有口腔潰瘍的患者比例在OTEZLA組為29.8% ，在安慰劑組為4.9% 。

       九星閃耀！神經(jīng)痛患者喜迎多重治療選擇

       FDA宣布，批準輝瑞公司（Pfizer）的重磅止痛藥Lyrica（pregabalin）的首仿藥上市，治療多種疾病導致的神經(jīng)痛。值得一提的是，FDA同時(shí)批準了9家公司Lyrica仿制藥的簡(jiǎn)化新藥申請（ANDA）。這意味著(zhù)使用Lyrica的神經(jīng)痛患者未來(lái)將獲得多個(gè)治療選擇。

       Lyrica用于緩解神經(jīng)性疼痛，其適用范圍包括：糖尿病周?chē)窠?jīng)病變導致的神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、脊髓損傷相關(guān)神經(jīng)痛、纖維肌痛。作為輔助療法，Lyrica還可以治療成人患者的部分癲癇發(fā)作。

       Lyrica是γ-氨基丁酸（GABA）的類(lèi)似物，而GABA是人體內的一種神經(jīng)遞質(zhì)。Lyrica的潛在作用機理是：通過(guò)結合并抑制電壓依賴(lài)性鈣通道的α2-σ亞基蛋白，減少神經(jīng)末梢的去極化與鈣離子內流，進(jìn)而抑制L-谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。這些興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與驚厥、疼痛和焦慮相關(guān)。

       CF將添勁敵！Vertex潛在重磅療法有望2020年獲批

       Vertex Pharmaceuticals公司宣布，它向美國FDA提交了由VX-445（elexacaftor）、tezacaftor和ivacaftor三種藥物構成的組合療法的新藥申請（NDA），用于治療囊性纖維化（CF）。這一NDA同時(shí)尋求優(yōu)先審評資格，如果獲得批準，FDA對它的審評時(shí)間將從標準的12個(gè)月縮短至8個(gè)月（從NDA提交之日計算）。這款創(chuàng )新療法日前被EvaluatePharma列為10大潛在重磅療法之首。

       ▲CF由CFTR蛋白功能異常造成，影響細胞的水、氯離子平衡，最終導致肺部等多種器官功能障礙（圖片來(lái)源：Vertex官網(wǎng)）

       VX-445是新一代CFTR蛋白矯正劑，它用于恢復攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能，從而改善CF患者的呼吸功能。Tezacaftor可以通過(guò)增加CFTR蛋白轉運到細胞表面的水平來(lái)增強CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通過(guò)延長(cháng)細胞表面CFTR蛋白的開(kāi)放時(shí)間來(lái)提高缺陷型CFTR蛋白的功能。這一三聯(lián)療法曾在2018年5月獲得FDA授予的突破性療法認定。

       治療肝癌的曙光！Keytruda組合療法獲FDA突破性療法認定

       默沙東（MSD）和衛材（Eisai）聯(lián)合宣布，美國FDA已經(jīng)授予Keytruda（pembrolizumab）與Lenvima（lenvatinib）組合療法突破性療法認定，用于一線(xiàn)治療不能局部治療的晚期不可切除的肝細胞癌（HCC）患者。Keytruda是默沙東公司開(kāi)發(fā)的重磅PD-1抑制劑，而Lenvima是衛材公司開(kāi)發(fā)的口服蛋白激酶抑制劑。這是Keytruda+Lenvima免疫療法組合獲得的第三個(gè)突破療法認定，基于1b期試驗KEYNOTE-524/Study 116的最新中期結果。關(guān)于該試驗的中期數據的最新分析在2019年美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )上公布。

       默沙東與衛材在2018年3月達成合作，共同拓展Lenvima的適應癥范圍，并且探索它與Keytruda聯(lián)用治療一系列癌癥類(lèi)型的效果。根據協(xié)議，兩家公司將聯(lián)合啟動(dòng)新的臨床試驗，評估Lenvima和Keytruda構成的組合療法在治療6種不同癌癥（子宮內膜癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、頭頸癌、膀胱癌和黑色素瘤）中的效果。

       從365到1！艾滋病預防新療法有望一次用藥一年有效

       默沙東（MSD）公司宣布，治療HIV感染的創(chuàng )新核苷類(lèi)逆轉錄酶易位抑制劑（NRTTI）islatravir（曾用名MK-8591），在1期臨床試驗中獲得積極結果。試驗結果表明，皮下植入的藥物洗脫植入體（drug-eluting implant），能夠維持islatravir的長(cháng)期釋放，可保持細胞中藥物濃度高于藥代動(dòng)力學(xué)閾值長(cháng)達一年以上。這意味著(zhù)這款藥物可能成為一年只用服用一次的艾滋病暴露前預防（PrEP）療法。目前的預防療法需要高危人群每天服用預防性療法，服藥依從性不高會(huì )提高他們受到感染的風(fēng)險。

       Islatravir是默沙東開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新NRTTI，臨床前研究表明它能夠通過(guò)多種機制抑制HIV逆轉錄酶的功能，它的作用機制有別于目前獲批的抗HIV療法和傳統的核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）。目前默沙東在多項臨床試驗中檢驗它作為單藥PrEP療法和與其它抗病毒療法聯(lián)用治療HIV感染的療效。

       ▲Islatravir（MK-8591）可以用于長(cháng)期HIV-1治療或預防治療（圖片來(lái)源：默沙東官網(wǎng)）

       在這一1期臨床試驗中，islatravir被裝進(jìn)一個(gè)火柴大小的聚合物藥物洗脫植入體。它被皮下植入到健康志愿者的上臂中，在12周之后植入體被摘除。

       通過(guò)對外周血中單核細胞的檢測，研究發(fā)現，植入體能夠持續12周將細胞內islatravir的濃度保持在藥代動(dòng)力學(xué)閾值以上。隨后的模擬研究表明，攜帶62毫克islatravir的植入體能夠將藥物濃度維持12個(gè)月，甚至更長(cháng)。這些初步結果表明，這一療法可能提供一種一年只需用藥一次的PrEP療法。

       再融1.6億美元！Freenome瞄準早期癌癥篩查

       Freenome宣布完成1.6億美元的B輪融資，本輪融資由RA Capital和Polaris Partners領(lǐng)投。至此，Freenome已累計完成2.38億美元的融資。將深厚的分子生物學(xué)專(zhuān)長(cháng)、先進(jìn)的計算生物學(xué)，與機器學(xué)習技術(shù)相結合，Freenome旨在開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)單而準確的多組學(xué)血液檢測方法，對早期癌癥進(jìn)行檢測和篩查。

       鑒于癌癥的分子特征存在廣泛的異質(zhì)性，Freenome的多組學(xué)平臺靶向血液中的關(guān)鍵生物信號，對游離DNA（cfDNA）、DNA甲基化水平，以及蛋白生物標志物進(jìn)行分析。再與先進(jìn)的計算生物學(xué)和機器學(xué)習技術(shù)相結合，對信息進(jìn)行綜合處理，識別與疾病相關(guān)的標志物模式，從而提高早期癌癥篩查的準確性。這一策略結合了腫瘤和免疫信號等多維視角，而不是僅依賴(lài)于簡(jiǎn)單的腫瘤標記物，以防錯過(guò)腫瘤早期的特征。

       ▲Freenome的多組學(xué)血液檢測平臺（圖片來(lái)源：Freenome官網(wǎng)）

       Freenome計劃利用這筆資金，進(jìn)行一項CRC早篩檢測的關(guān)鍵驗證性研究，并同時(shí)向FDA和美國醫療保險和醫療補助服務(wù)中心（CMS）提交其CRC早篩檢測的上市申請。此外，公司計劃進(jìn)一步加強實(shí)驗室基礎設施和軟件系統建設，以滿(mǎn)足后續發(fā)展需要。

       非注射型胰高血糖素來(lái)了！FDA批準禮來(lái)Baqsimi粉劑

       美國FDA宣布，批準禮來(lái)公司（Eli Lilly and Company）開(kāi)發(fā)的Baqsimi粉劑上市，作為治療嚴重低血糖的緊急療法。Baqsimi是一種胰高血糖素從鼻腔噴入的粉劑療法，它是第一款獲得FDA批準的嚴重低血糖非注射型緊急療法。

       嚴重低血糖出現時(shí)，患者會(huì )出現神志不清，以及需要其它人員進(jìn)行治療的癥狀。通常，嚴重低血糖出現在需要接受胰島素治療的糖尿病患者身上。Baqsimi獲批治療4歲以上糖尿病患者的嚴重低血糖。

       注射劑型的胰高血糖素已經(jīng)在美國獲批幾十年了，Baqsimi治療嚴重低血糖的療效和安全性在兩項分別包含83和70名成年胰島素患者的臨床研究中得到驗證?；颊咴诔霈F胰島素引發(fā)的低血糖之后，接受一劑Baqsimi，或者一劑胰高血糖素注射。試驗結果表明，Baqsimi能夠有效提高血糖水平。在一項包含48名4歲以上1型糖尿病患者的兒科研究中，Baqsimi表現出類(lèi)似的效果。

       超越化療！PD-1/CTLA-4免疫組合療法治療肺癌表現亮眼

       百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布，PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）與CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab）聯(lián)用，在治療腫瘤PD-L1表達≥1%的非小細胞肺癌患者（NSCLC）的3期臨床試驗（CheckMate 227）中，達到了試驗1a部分共同主要終點(diǎn)。該組合療法顯著(zhù)提高NSCLC患者的總生存期（OS），并且療效優(yōu)于化療。

       Opdivo和Yervoy是BMS開(kāi)發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。Opdivo是一款抗PD-1單克隆抗體，而Yervoy是一款抗CTLA-4單克隆抗體。這一雙重檢查點(diǎn)抑制劑組合療法已經(jīng)獲得FDA批準，一線(xiàn)治療具有中度和高度風(fēng)險的晚期腎細胞癌患者，以及經(jīng)治MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌患者。

       CheckMate 227是第一個(gè)證實(shí)肺癌患者使用雙重免疫治療組合，與化療相比可以獲得更高總生存期的3期臨床試驗。

       “亮劍”復發(fā)型多發(fā)性硬化癥！楊森新藥達到3期臨床終點(diǎn)

       強生集團（Johnson & Johnson）旗下楊森公司（Janssen）宣布，治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（MS）的在研療法ponesimod，在3期臨床試驗中達到主要終點(diǎn)和多數次要終點(diǎn)。

       Ponesimod是一款特異性鞘氨醇-1-磷酸受體1（S1P1）調節劑。這類(lèi)藥物能夠通過(guò)抑制S1P受體的活性，將淋巴細胞束縛在淋巴結中，從而降低循環(huán)淋巴細胞的數量。因此，更少炎癥細胞能夠進(jìn)入CNS傷害髓鞘。髓鞘是包圍神經(jīng)的保護層，在MS患者中受到損傷。S1P受體已經(jīng)成為治療MS的重要靶點(diǎn)，諾華公司（Novartis）的Mayzent和新基公司（Celgene）的ozanimod都靶向這一受體家族。

       名為OPTIMUM的隨機雙盲，含活性對照的3期優(yōu)越性臨床試驗，旨在比較ponesimod與獲批療法teriflunomide在治療復發(fā)型MS患者時(shí)的療效、安全性和耐受性。這一研究包含1133名患者，療程長(cháng)達108周，研究的主要終點(diǎn)為截至研究結束時(shí)的年復發(fā)率（ARR）。試驗結果表明，ponesimod與teriflunomide相比，達到了試驗的主要終點(diǎn)。

       楊森公司表示，從OPTIMUM研究獲得的數據將成為向美國FDA和歐盟EMA遞交監管申請的基礎，該公司預計在今年晚些時(shí)候遞交監管申請。

       補鐵有新招！FDA批準Feraccru上市申請

       Shield Therapeutics宣布，FDA批準其創(chuàng )新補鐵藥物Feraccru的上市申請，用于治療成年鐵缺乏癥（iron deficiency）患者。Feraccru在美國的商品名將為Accrufer。

       不同于鐵鹽化合物，Accrufer的活性成分是麥芽酚鐵（ferric maltol），一種非鐵鹽、穩定的新型化合物。Accrufer具有不同的吸收機制，其含有的鐵元素可以被腸道細胞吸收并且僅吸收所需要的鐵量。對于對基于鐵鹽的補鐵藥物不耐受的患者，Accrufer是理想的替代療法。此前，Accrufer已經(jīng)在歐盟獲得批準上市用于治療鐵缺乏癥，并在瑞士獲批治療IBD相關(guān)的缺鐵性貧血。此外，在A(yíng)EGIS-H2H臨床試驗中，Accrufer與靜脈輸液補鐵療法相比，達到非劣效性標準。這意味著(zhù)，缺鐵性貧血患者可能無(wú)須使用靜脈輸液補鐵療法，Accrufer有望改變對這些患者的治療模式。