隨著(zhù)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以及耐萬(wàn)古霉素糞腸球菌等多重耐藥致命病原微生物的不斷加重，2014年，世界衛生組織宣布人類(lèi)進(jìn)入后抗生素時(shí)代。換言之，從這個(gè)世紀開(kāi)始，人類(lèi)可能死于普通的感染或者小型創(chuàng )傷。同時(shí)，近30年來(lái)沒(méi)有主要的新型抗生素被發(fā)現，人類(lèi)開(kāi)發(fā)新型抗生素迫在眉睫。2015年，Lewis等人發(fā)現了一種新型抗生素并命名為T(mén)eixobactin。其殺死小鼠機體中致命耐藥細菌的速度與現存抗生素的速度相當，而且無(wú)毒副作用，安全有效。最關(guān)鍵的是其并不會(huì )誘發(fā)細菌耐藥性的產(chǎn)生，這一發(fā)現也是近30年來(lái)的首次。其作用靶點(diǎn)是構成細胞壁的前體lipid II和lipid III，由于它們結構保守所以不易產(chǎn)生耐藥性。Teixobactin 被稱(chēng)為“游戲規則顛覆者”，并且得到了世界范圍內廣泛的關(guān)注。受限于復雜的非天然氨基酸Enduracidine，到目前還沒(méi)有實(shí)現天然抗生素teixobactin的放大量全合成。Teixobactin與靶點(diǎn)的具體的結合模式也沒(méi)有得到很好的探究。
2019年7月22日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組在Nature Communications雜志發(fā)表了題為“Gram-scale Total Synthesis ofTeixobactin Promoting Binding Mode Study and Discovery of More PotentAntibiotics”的研究工作，該工作首次報道了teixobactin的克級全合成，在此基礎上揭示了teixobactin與靶點(diǎn)具體的結合模式，開(kāi)發(fā)出基于teixobactin更強的新型抗生素。
結構復雜、合成繁瑣的非天然氨基酸Enduracidine的存在妨礙了科學(xué)家對于teixobactin的合成與研究，作者首先通過(guò)發(fā)展新的合成策略，從便宜易得的原料出發(fā)，實(shí)現了一鍋法大量制備非天然氨基酸Enduracidine。此方法具備規模大、步驟少、耗時(shí)短、選擇性好以及產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，反應總耗時(shí)1小時(shí)，規模至少30克。這也為接下來(lái)該課題組實(shí)現teixobactin的克級全合成打下了堅實(shí)的基礎。接下來(lái)，該課題組通過(guò)3+2+6的匯聚式合成策略，成功避免了前人在全合成中的副反應，首次實(shí)現了teixobactin的克級全合成。由于采取匯聚式合成路線(xiàn)，在構效關(guān)系研究的過(guò)程中，只需要對相應的合成模塊進(jìn)行改造，即可快速得到一系列基于teixobactin的抗菌庫。最終該課題組發(fā)現類(lèi)似物20和26展現出了更強的抗菌活性，這兩個(gè)候選化合物近一步在動(dòng)物體內展現了強大的抗菌活性。
作者最后通過(guò)改變氨基酸，破壞相鄰兩條鏈的氫鍵相互作用，提出反相平行teixobactin形成的多聚體是其發(fā)揮抗菌活性的前提；通過(guò)分子對接，作者推測teixobactin反相平行的二聚體是結合靶點(diǎn)lipid II的最小結合單元，并且提出了可能存在的具體分子結合模式。
這是一個(gè)較系統的早期藥物發(fā)現的化學(xué)生物學(xué)研究工作，從發(fā)展新合成策略實(shí)現關(guān)鍵非天然氨基酸Enduracidine的擴大量合成，到實(shí)現天然產(chǎn)物teixobactin克級合成，再到基于teixobactin開(kāi)發(fā)更強抗生素，最后近一步闡述其發(fā)揮抗菌活性的分子機制。該工作為基于teixobactin進(jìn)行抗多重耐藥菌的藥物研發(fā)提供了重要信息，目前該團隊研究人員在進(jìn)一步進(jìn)行此類(lèi)新型化合物的開(kāi)發(fā)工作。
該工作由清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組完成。藥學(xué)院博士研究生宗昱，碩士研究生方芳為共同一作，饒燏教授為本文通訊作者。該研究得到了清華大學(xué)醫學(xué)院張敬仁教授以及美國東北大學(xué)Kim Lewis教授的支持和幫助，得到了清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院薛毅教授的幫助。
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