精準醫療，是讓臨床醫生根據患者的疾病特點(diǎn)選擇個(gè)性化的診療方案。腫瘤在不同的時(shí)期，不同的階段，基因的變化、臨床的表現等均會(huì )影響治療方案的選擇。2019年ASCO年會(huì )期間，Clinical Care Options（CCO）的生物標志物專(zhuān)場(chǎng)對目前應用較多的生物標志物進(jìn)行了詳細的介紹與解讀。

       實(shí)體瘤的dMMR和MSI檢測

       實(shí)體瘤進(jìn)行dMMR和MSI檢測，主要源于帕博利珠單抗跨瘤種獲批治療dMMR或MSI-H實(shí)體瘤，常見(jiàn)瘤種中帕博利珠單抗單藥有效率，而且MSI狀態(tài)對II期結直腸癌有預后作用并可用于判斷氟脲嘧啶類(lèi)藥物治療是否獲益。目前臨床上可及的MSI檢測手段主要有二大類(lèi)，第一類(lèi)是免疫組化方法（IHC）檢測MLH1、PMS2、MSH6和MSH2蛋白，如果四種蛋白均有表達，認為是非dMMR或非MSI-H狀態(tài)，如果有蛋白表達缺失，應做基因檢測進(jìn)一步確認，這是因為IHC的4種蛋白表達缺失與相關(guān)基因改變并不總是平行，可能的原因包括基因啟動(dòng)子甲基化、蛋白降解以及基因突變未影響蛋白表達。第二類(lèi)是通過(guò)測序方法測定微衛星長(cháng)度并與正常對照相比較以確定MSI狀態(tài)，存在MSI-H時(shí)應明確為體突變還是胚系突變所致，MSI-H 在不同瘤種的發(fā)生頻度。

       通常MSI-H腫瘤的腫瘤突變負荷（TMB）明顯增加，是非MSI-H腫瘤的10～100倍，其中MSH2/MSH蛋白表達缺失時(shí)TMB增加水平更顯著(zhù)，MSI-H結直腸癌的TMB較其他實(shí)體瘤的TMB增加更明顯。如上所述，dMMR和MSI檢測已是臨床常規，二種檢測方法互為補充可以避免漏診；不同部位MSI-H腫瘤的基因組改變不盡相同，MSI-H結直腸癌的TMB增加尤其顯著(zhù)，部分解釋了免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效反應的不同。

       PD-L1檢測與治療

       腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞主要通過(guò)表達PD-L1，與活化的T淋巴細胞表面的PD-1結合后，失活T淋巴細胞功能，從而使腫瘤逃避機體的免疫監視與殺傷功能。2014ASCO有研究公布了不同瘤種的PD-L1表達與免疫治療ORR的數據，提示PD-L1表達與免疫治療ORR在一定程度上正相關(guān)，因此評估PD-L1表達程度對預判免疫治療療效就顯得至關(guān)重要。進(jìn)一步研究發(fā)現，PD-L1不僅表達于腫瘤細胞表面，還可表達于腫瘤浸潤免疫細胞表面，所以目前有關(guān)PD-L1表達的評分共有3種，分別是TPS（tumor proportion score）、TC（tumor cell）與IC(immune cell)和CPS（combined positive score）。

       現有的各個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效預估時(shí)，PD-L1表達的評判采用不同的分析方法和解釋標準，造成了一藥一標準的復雜現狀，極不利于臨床實(shí)踐工作，因此開(kāi)展了BLUEPRINT PD-L1 IHC Assay Comparison Project，嘗試確定統一的標準以方便臨床工作。此外另有研究探討了非小細胞肺癌（NSCLC）接受過(guò)放療、化療以及TKI治療是否會(huì )對PD-L1表達產(chǎn)生影響，結果顯示70%左右的患者治療前后PD-L1表達并無(wú)顯著(zhù)變化。截至2019年5月26日，共有6種抗PD1/PDL1抗體獲批47個(gè)治療適應癥，其中帕博利珠單抗和阿替利珠單抗在治療NSCLC、尿路上皮癌、胃/胃食管交界癌、宮頸癌和三陰性乳腺癌時(shí)需要檢測PD-L1表達。

       BRCA1和BRCA2突變

       各種內外因素都可導致DNA損害，細胞則通過(guò)各種系統修復受損DNA，維持基因組穩定，此系統就稱(chēng)為DNA損傷反應（DDR）。PARP是很關(guān)鍵的DNA修復酶，常在癌細胞中過(guò)度表達，使得癌細胞對放化療治療耐藥，PARP抑制劑治療腫瘤就是通過(guò)抑制DNA修復最終導致癌細胞死亡。BRCA1/2主要通過(guò)同源重組對受損的雙鏈DNA進(jìn)行修復，當其有缺陷時(shí)，細胞對PARP抑制特別敏感，發(fā)生死亡，圖6顯示的是不同瘤種中同源重組DNA損害修復基因突變的發(fā)生率。

       目前已有多項研究證實(shí)PARP抑制劑對于BRCA1/2突變的進(jìn)展期卵巢癌和乳腺癌有著(zhù)很好的治療作用。近期研究表明，PARP抑制劑對鉑敏感的進(jìn)展期胰 腺癌也有很好的治療作用，2019ASCO報告的III期POLO研究顯示，BRCA1/2突變進(jìn)展期胰 腺癌一線(xiàn)含鉑治療后無(wú)進(jìn)展者給予奧拉帕利維持治療可以明顯延長(cháng)患者無(wú)進(jìn)展生存。事實(shí)上DDR過(guò)程中，遠不止BRCA1/2基因的改變參與腫瘤的發(fā)生，因此有關(guān)DDR抑制劑的研發(fā)十分火熱，如ATR抑制劑、Wee1抑制劑等，初步研究顯示對于PARP抑制劑耐藥的BRCA突變腫瘤有治療活性。

       轉移性結直腸癌（mCRC）的BRAF和HER2突變

       對于mCRC患者，一線(xiàn)如果將抗EGFR治療作為優(yōu)選，患者需同時(shí)具備如下條件：無(wú)RAS和BRAFV600E突變及HER2擴增，且同時(shí)位于左半結腸。顯示了mCRC中常見(jiàn)的基因組改變及發(fā)生頻率，其中BRAF是KRAS途徑的下游基因， BRAFV600E突變發(fā)生頻率約為8%，非BRAFV600E突變發(fā)生頻率約為2%，大量研究表明BRAFV600E突變是mCRC的不良預后因素。目前NCCN指南推薦BRAFV600E抑制劑單藥 化療藥物 抗EGFR單抗或是BRAFV600E抑制劑組合 抗EGFR單抗≥2線(xiàn)治療BRAFV600E突變mCRC。mCRC中BRAF還存在大量非V600突變，有研究顯示這類(lèi)突變患者的生存不但優(yōu)于BRAFV600E患者，甚至還優(yōu)于BRAF野生型的mCRC。

       HER2擴增指導的治療在乳腺癌和進(jìn)展期胃癌中廣泛應用，目前已有5種靶向HER2的治療藥物。HERACLES研究顯示，CRC中HER2擴增發(fā)生率為5.3%，多發(fā)生于KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA野生型腫瘤中，HER2擴增mCRC對抗EGFR治療耐藥，但卻能獲益于抗HER2治療。HERACLES研究中采用曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療難治性KRAS WT/HER2 mCRC，疾病控制率達59%；MyPathway研究中采用曲妥珠單抗 帕妥珠單抗治療HER2 mCRC ，治療反應率32%。因此HER2擴增檢測在mCRC中非常重要，是指導治療選擇、預測治療療效的重要依據。

       NTRK融合、ROS1重排、FGFR改變、RET活化及其他標記物

       神經(jīng)營(yíng)養因子受體酪氨酸激酶基因NTRK1、NTRK2和NTRK3分別編碼TRKA、TRKB和TRKC蛋白，三者均為酪氨酸激酶，統稱(chēng)為T(mén)RK家族蛋白。多種腫瘤中都有TRK融合，目前針對TRK的抑制劑共有3種，分別為larotrectinib、entrectinib和LOXO-195，entrectinib還適用于ROS1 NSCLC。

       ROS1重排大約發(fā)生于1%～2%的NSCLC，導致ROS1激酶區域的結構性活化，驅動(dòng)腫瘤發(fā)生。目前針對ROS1的靶向藥物有entrectinib、克唑替尼和Lorlatinib，后二者同時(shí)也適用于A(yíng)LK融合陽(yáng)性的NSCLC。

       FGFR也是一種較為常見(jiàn)的與惡性腫瘤相關(guān)的基因改變，在各個(gè)瘤種中的發(fā)生頻度，目前獲批的FGFR抑制劑有erdafinitib，主要治療FGFR2和FGFR3突變的晚期膀胱癌。

       融合和突變二種方式都可以活化RET基因，針對RET改變的治療用藥包括LOXO-292和BLU-667，前者被FDA授予突破性的治療設計。

       目前極有可能成為新的腫瘤治療標記物的還有PIK3CA、PDGFR α/KIT、MET和KRAS基因改變，針對PIK3CA的藥物有alpelisib，已獲FDA批準治療轉移性乳腺癌，avapritinib在PDGFRα或KIT驅動(dòng)發(fā)生的胃腸道基質(zhì)瘤中顯示了治療活性，克唑替尼對MET擴增或突變產(chǎn)生的致癌活性也有抑制作用，新藥KRASG12C也顯示了對KRAS信號的下調作用。

       總結

       腫瘤的內科治療發(fā)展已有100余年，由最初一刀切的化療發(fā)展到現今化療、靶向治療、免疫治療等多種治療手段，進(jìn)步不可謂不大，而且隨著(zhù)檢測手段的不斷進(jìn)步，腫瘤的分類(lèi)也越來(lái)越精細，因此腫瘤診療走向真正的個(gè)體化、精準化不再只是一句口號，而是正在逐步發(fā)展的一個(gè)事實(shí)。這場(chǎng)專(zhuān)題主要介紹了目前臨床應用最為廣泛、研究最為火熱的可用于指導臨床治療實(shí)踐的相關(guān)生物標記物以及已經(jīng)獲批或有研究證實(shí)具有治療活性的針對上述標記物可選用的藥物。個(gè)體化精準治療是現在和未來(lái)腫瘤治療的發(fā)展方向 ，因此尋找發(fā)現相關(guān)標記物并推動(dòng)相關(guān)藥物的研發(fā)是未來(lái)腫瘤研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。