今天新基宣布將Icos 激動(dòng)劑vopratelimab和PD-1抗體JTX-4014的產(chǎn)權退回給合作伙伴Jounce，但將出資5000萬(wàn)美元首付、4.8億里程金獲得其巨噬細胞檢查點(diǎn)抑制劑LILRB2 受體抗體JTX-8064。盡管Jounce的核心技術(shù)是ICOS，但因vopratelimab在一期臨床無(wú)論單方還是與Opdivio組合都只有10%左右應答率，所以新基放棄這個(gè)資產(chǎn)而開(kāi)始一個(gè)新靶點(diǎn)合作對Jounce被投資者認為還是個(gè)好事。今天Jounce股票上揚10%。
這個(gè)合作與3年前在ICOS和PD-1的2.25億首付、3600萬(wàn)股票收購比要節制很多，說(shuō)明現在整個(gè)IO領(lǐng)域比3年前有所降溫。新基即將被施貴寶收購，而施貴寶并不缺P(pán)D-1和ICOS抗體，因為Opdivo已經(jīng)是PD-1的小半壁江山、自己的ICOS激動(dòng)劑BMS-986226也已經(jīng)在二期臨床。當然vopratelimab的早期數據也確實(shí)一般，令整個(gè)機理前景看衰。ICOS領(lǐng)域還有葛蘭素的GSK3359609，分別與阿斯列康的CTLA4抗體tremelimumab和默沙東的Keytruda組合在二期臨床中。
多數抗體是抑制性藥物，抗體激動(dòng)劑開(kāi)發(fā)本來(lái)就成功率很低，IO療法因為是通過(guò)增加免疫系統活性間接殺傷腫瘤可能就更復雜。因為傳統腫瘤藥物的優(yōu)化平臺依賴(lài)靈敏檢測藥物直接誘導腫瘤細胞的死亡，所以任何藥物如果有脫靶殺傷腫瘤活性比較容易被檢測到、盡管與激活免疫系統并無(wú)太大關(guān)系。雖然IL2可以算是一個(gè)激動(dòng)劑，但這個(gè)藥物的治療窗口很小、并未對標準療效產(chǎn)生多大影響。真正令I(lǐng)O成名的是兩個(gè)檢查點(diǎn)PD-1和CTLA4，所以抑制檢查點(diǎn)可能是真正通過(guò)概念驗證的IO策略。兩周前新基剛剛與Nimbus在一個(gè)小分子檢查點(diǎn)抑制劑也達成合作。
LILRB2是一個(gè)在骨髓細胞表面表達的受體，內源性配體是MHC分子、與其結合后產(chǎn)生抑制信號，作為一個(gè)緩沖免疫應答和維持免疫耐受的一個(gè)機制?；驅W(xué)研究顯示多種腫瘤微環(huán)境中的腫瘤關(guān)聯(lián)巨噬細胞（TAM）高表達LILRB2，抑制LILRB2（小鼠的對應蛋白叫Pirb）降低Treg和MDSC在腫瘤組織的侵入。動(dòng)物實(shí)驗顯示Pirb抗體抑制抑制腫瘤生長(cháng)，并與PD-1抗體有協(xié)同作用。LILRB2主要在骨髓細胞表達、其它組織表達有限，這令on-target、off-tissue**比較輕微。
新機理IO藥物研發(fā)的一個(gè)主要障礙是臨床前優(yōu)化平臺不夠完整。PD-1的作用機制很容易理解，但真正的分子機理現在并不是很清楚，重復PD-1藥物的成功并不是負負得正那么簡(jiǎn)單。PD-1藥物臨床前活性比傳統化療、靶向藥物要差一些，新機理藥物在臨床前模型“擊敗”PD-1抗體相對容易，但經(jīng)常是到了臨床不僅不如PD-1、連一般藥物都不如。另一個(gè)障礙是臨床病人分類(lèi)缺少可靠生物標記，這令有限的療效信號被噪音埋沒(méi)。PD-1藥物研究的最充分，雖然機制是阻斷PD-1/PD-L1結合、但PD-L1表達水平在很多腫瘤并不能預測應答?，F在的IO多少有點(diǎn)集體守株待兔的感覺(jué)，對機制的更深入研究迫在眉睫。
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