如今，腫瘤治療已進(jìn)入免疫治療時(shí)代，但對于微衛星穩定（MSS）型腸癌，免疫治療卻幾乎無(wú)效，研究者一直試圖以免疫聯(lián)合其他治療來(lái)攻克這類(lèi)腫瘤卻屢屢碰壁。在今年的ASCO大會(huì )上，一項來(lái)自日本的Ⅰb期研究REGONIVO以瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療MSS型腸癌，帶來(lái)了33%的客觀(guān)緩解率，使業(yè)界在坎坷中看到了曙光和希望。特別邀請中山大學(xué)附屬腫瘤醫院的徐瑞華教授，對MSS型腸癌免疫聯(lián)合治療的探索進(jìn)行深度解讀。
曙光微現，瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療MSS型腸癌
今年ASCO大會(huì )上公布的Ⅰb 期REGONIVO研究備受關(guān)注，該研究入選了免疫治療專(zhuān)場(chǎng)的壁報討論。該研究之所以引發(fā)廣泛關(guān)注，主要是因為它針對一類(lèi)目前對免疫治療不敏感的腫瘤，我們稱(chēng)之為“冷腫瘤”。研究共入組了50例患者，包括胃癌和腸癌各25例。治療方案為瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗，瑞戈非尼使用了兩個(gè)劑量級，一個(gè)80 mg，一個(gè)120 mg，基本上各占50%，大多數患者都不能夠承受160 mg的劑量，納武利尤單抗為3 mg/kg，q2w。這一聯(lián)合方案產(chǎn)生了非常神奇的療效，50例患者中ORR達到40%（圖1）。這個(gè)有效率讓我們感覺(jué)到非常吃驚，我們知道MSS型腸癌患者免疫治療單藥的有效率很低，幾乎無(wú)效。而該研究25例腸癌患者中9例獲緩解，有1例是MSI-H型，除掉這1例患者，所有的MSS型腸癌患者中ORR依然達到33%，遠高于既往MSS腸癌的研究數據，完全出乎我的意料。這一研究結果提示，免疫治療聯(lián)合抗血管生成TKI治療具有協(xié)同作用。既往在臨床前研究中，已經(jīng)證實(shí)兩者具有協(xié)同機理，這一小樣本量的臨床研究也證實(shí)了臨床前研究的結果。除了有效率高之外，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）也較長(cháng)，達到6.3個(gè)月。我們非常期待這一聯(lián)合方案能夠快速進(jìn)入到Ⅲ期研究，為晚期腸癌患者提供新的治療方法。
也曾一路坎坷，阿特珠單抗聯(lián)合考比替尼未達主要終點(diǎn)
MSS型腸癌對免疫單藥治療的反應率非常低。因此，既往也進(jìn)行過(guò)免疫聯(lián)合治療的探索，如阿特珠單抗（atezolizumab）聯(lián)合考比替尼（cobimetinib）這一聯(lián)合方案曾在Ⅰ期研究中取得了一定的療效，尤其是患者的生存期比較長(cháng)，6個(gè)月的總生存（OS）率為71%，12個(gè)月的OS率為50%，這一結果在標準治療失敗后的患者中是非常好的?；诖?，研究者發(fā)起了Ⅲ期研究IMblaze370，近期，這一III期研究結果在《柳葉刀》雜志上發(fā)表，引發(fā)了大家的關(guān)注。這一研究入組了難治性結直腸癌，即既往接受過(guò)多線(xiàn)治療后失敗，這類(lèi)患者在臨床治療上非常棘手，指南推薦是瑞戈非尼單藥治療，所以這一Ⅲ期臨床試驗以瑞戈非尼作為標準對照，試驗組為阿特珠單抗聯(lián)合考比替尼或阿特珠單抗單藥。入組患者按2∶1∶1隨機分配至阿特珠單抗聯(lián)合考比替尼、阿特珠單抗單藥或瑞戈非尼組。非常遺憾，這一Ⅲ期研究的結果沒(méi)有重復Ⅰ期研究的良好數據，總體來(lái)講是一個(gè)陰性結果。在中位隨訪(fǎng)時(shí)間7.3個(gè)月后，三組的中位OS分別為8.9個(gè)月、7.1個(gè)月和8.5個(gè)月。阿特珠單抗聯(lián)合考比替尼相比于瑞戈非尼的OS風(fēng)險比為1.00（P=0.99），阿特珠單抗單藥對比瑞戈非尼的OS風(fēng)險比為1.19（P = 0.34）。即阿特珠單抗 考比替尼或阿特珠單抗單藥與瑞戈非尼相比，OS結果未改善。因此，如何讓MSS腸癌從冷腫瘤變成熱腫瘤，今后我們還需要進(jìn)行很多研究。
免疫聯(lián)合治療，為何殊途不能同歸
REGONIVO與IMblaze370取得了不同的結果。原因可能有如下兩點(diǎn)：首先，聯(lián)合方案成功與否，取決于藥物的作用機制，我們需要對聯(lián)合方案之間的作用機制進(jìn)行深入了解，從客觀(guān)上而言，瑞戈非尼聯(lián)合PD-1單抗，可能具有協(xié)同作用，即能夠達到1 1＞2的效果，因此我們看到了陽(yáng)性結果，而MEK抑制劑聯(lián)合PD-L1單抗是否具有協(xié)同作用，還需要進(jìn)行更多的基礎研究，進(jìn)一步闡明其中的機制。目前而言，我們的臨床前研究還不夠深入。第二，我們需要尋找真正能夠從聯(lián)合方案治療當中獲益的人群。這就需要我們進(jìn)行生物標志物選擇，針對不同的突變人群，我們需要有所選擇和區分，找到對聯(lián)合治療真正有效的亞群。
瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗，期待在進(jìn)一步的研究中驗證奇跡
REGONIVO研究的結果非常鼓舞人心，瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗在MSS型晚期腸癌的末線(xiàn)治療中，還能創(chuàng )造出33%的ORR，這是一個(gè)非常大的突破。未來(lái)，我們非常期望這一聯(lián)合方案能夠擴展到大型的Ⅱ期和Ⅲ期研究，并重復出Ⅰ期的陽(yáng)性結果，證明瑞戈非尼能夠逆轉PD-1單抗的耐藥，這對于走投無(wú)路的MSS型患者，將是一個(gè)巨大的福音，可以真正改寫(xiě)指南。
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