如果能在離開(kāi)這個(gè)世界的時(shí)候，留下一道公式，一則定理，一個(gè)新藥的結構式，那將是怎樣豐富的一生？君圣泰創(chuàng )始人劉利平博士是筆者遇見(jiàn)的受訪(fǎng)者中，第一個(gè)提到“想把新藥結構式刻在墓碑上”的創(chuàng )業(yè)者。

       為何會(huì )有這種想法？這或許與劉利平正在從事的根植中國、面向全球的原創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)工作有關(guān)。開(kāi)發(fā)出在全球市場(chǎng)占有一席之地的“重磅炸   彈”藥物（blockbuster drug）是所有從事新藥研發(fā)人員畢生的追求和夢(mèng)想，劉利平當然也不例外。

       在全球范圍內，相比其他慢性疾病，唯有慢性肝病導致的死亡率持續上升，其中非酒精性脂肪肝炎（NASH）是危害人類(lèi)健康的主要慢性肝病之一。在美國，隨著(zhù)丙肝被治愈，NASH正成為肝移植最主要誘因。在中國，隨著(zhù)生活水平提高，慢性病已經(jīng)成為威脅國民健康的頭號殺手，其中NASH的發(fā)病率逐年升高。

       NASH一般伴隨著(zhù)肥胖、2型糖尿病、高血脂、高血壓等代謝綜合征高發(fā)，在全球發(fā)病率已經(jīng)高達3~5%且持續上升，在糖尿病患者中發(fā)病率更是高達22%；同時(shí)是導致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年內肝硬化發(fā)生率高達15%~25%。

       一、站在未來(lái)看現在，找準賽道

       在2014年的JP摩根大會(huì )上，Intercept公布奧貝膽酸治療NASH的II期臨床數據后，股價(jià)從72.39美元飆升至445.83美元，成為當年JP摩根上的“黑馬”企業(yè)。這反映出市場(chǎng)對攻克NASH的訴求呼聲漸高，使得投資者對奧貝膽酸寄予厚望。

       當所有人都在被奧貝膽酸發(fā)出的光環(huán)驚嘆，有著(zhù)多年代謝病藥物開(kāi)發(fā)經(jīng)驗的劉利平卻從數據中看到一顆“黑子”——受試患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL）上升。這意味著(zhù)，NASH患者接受奧貝膽酸治療，雖然能夠使肝 臟獲益，但會(huì )帶來(lái)潛在的心腦血管疾病風(fēng)險。

       基于既往對代謝病藥物開(kāi)發(fā)的經(jīng)驗，劉利平和她的團隊推測由于NASH發(fā)病機制復雜，多合并其他慢性代謝病，針對單一靶點(diǎn)的藥物對于NASH治療未必是解。同時(shí)，由于NASH是一個(gè)慢性病，患者需要長(cháng)期服藥，因此對藥物的安全性要求也非常高。

       一個(gè)理想的治療NASH的藥物，應該在保證長(cháng)期用藥安全性的前提下，針對多通路多靶點(diǎn)是實(shí)現持續臨床效果的關(guān)鍵。而后的事實(shí)也證明：Gilead、Novartis、Allergan等巨頭在NASH藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，紛紛布局聯(lián)合療法以期達到多靶點(diǎn)多通路的效果。

       “NASH好比四、五十年前的糖尿病，將是一個(gè)水大魚(yú)大的市場(chǎng)。就像胰島素上市近百年，****上市50多年，糖尿病領(lǐng)域還是需要很多藥物，胰島素、GLP-1、DPP4、SGLT-2類(lèi)藥物每年賣(mài)出幾十億美元的銷(xiāo)量，解決大量需求。”劉利平解釋道，“在人類(lèi)幾百萬(wàn)年的進(jìn)化過(guò)程中，對食物的熱愛(ài)已經(jīng)寫(xiě)進(jìn)了我們基因的源代碼。很多人每天談減肥，可是真能瘦下來(lái)的比例又有多少呢？”

       一個(gè)新藥的開(kāi)發(fā)平均需要10年。劉利平深知，隨著(zhù)時(shí)間推移，一旦疾病譜發(fā)生改變，現在的投入有可能是“竹籃打水一場(chǎng)空”。要做，就做未來(lái)的疾病，解決未來(lái)的痛點(diǎn)，而NASH恰好是未來(lái)的高發(fā)疾病，未雨綢繆正當時(shí)。

       二、埋頭苦干時(shí)，更要知己知彼

       如前所述，劉利平在5年前便意識到奧貝膽酸的“不完美”，并決定做更好的NASH藥物。通過(guò)查閱大量文獻，他們團隊發(fā)現解決NASH的途徑是開(kāi)發(fā)多通路多靶點(diǎn)的藥物或者建立組合療法。

       在化合物設計上，君圣泰制定了“肝 臟獲益+心血管獲益”的雙重目標，并篩選出候選分子HTD1801。此外，該公司還開(kāi)發(fā)了多款治療胰 腺炎等其他消化代謝疾病的在研產(chǎn)品，比如計劃遞交開(kāi)展II期臨床試驗的HTD4010。

       2018年10月，君圣泰順利獲得FDA同意開(kāi)展HTD1801用于治療NASH的臨床II期試驗；一個(gè)月之后，FDA授予HTD1801治療NASH的快速通道審評資格認定，這是目前中國公司唯一獲得美國FDA快速通道認證的NASH在研新藥。

       通過(guò)罕見(jiàn)病加速上市的策略是很多國際公司開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的策略。 據IQVIA最新發(fā)布的研究報告，在2018年FDA批準上市的59款藥物中，57.6%（34款）曾被授予孤兒藥資格。

       原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種罕見(jiàn)性疾病，奧貝膽酸曾拿到該適應癥的“孤兒藥”稱(chēng)號，并在2016年5月27日以作為PBC二線(xiàn)藥物的角色，獲得FDA的上市批準。

       借鑒奧貝膽酸的臨床開(kāi)發(fā)策略，劉利平和她的團隊根據HTD1801的化合物設計將眼光瞄準了另一種罕見(jiàn)肝病、但目前尚沒(méi)有藥物批準上市的原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）。

       雖然PBC和PSC同屬于非感染性慢性進(jìn)行性罕見(jiàn)肝病，兩者的發(fā)病機制及患者人群卻有很大的不同。PSC除了與膽管、肝有關(guān)，還與炎癥性腸病、肝腸循環(huán)等有關(guān)，而君圣泰設計的候選藥物HTD1801在設計時(shí)恰巧考慮了肝腸循環(huán)機制。

       2016年君圣泰向FDA申請并獲得了HTD1801治療PSC的孤兒藥資格認定。2018年，FDA授予了HTD1801治療PSC的快速通道審評資格認定。據公開(kāi)信息顯示，HTD1801是目前全球唯一一張治療PSC的快速通道審評資格。

       劉利平坦言，NASH是“大適應癥”，臨床試驗涉及的受試人數較多，臨床研究戰線(xiàn)較長(cháng)。而PSC屬于罕見(jiàn)性疾病領(lǐng)域，患者群體較少，臨床試驗規模也小很多。順利的話(huà)，HTD1801也有望像奧貝膽酸拿下PBC一樣，成為全球第一個(gè)獲批的PSC藥物。

       科學(xué)創(chuàng )新不是一蹴而就的，需要時(shí)間的積累。但企業(yè)卻需要在市場(chǎng)競爭中找到一個(gè)生存點(diǎn)。劉利平發(fā)自?xún)刃牡馗兄xIntercept這樣的先行者，讓他們從中借鑒和學(xué)習臨床開(kāi)發(fā)策略。

       奧貝膽酸帶有“折扣”的III期臨床結果，讓投資者看到還有很多亟需填補的空白，越來(lái)越多投資交易涌入這個(gè)領(lǐng)域。就在記者采訪(fǎng)劉利平的前一天，勃林格殷格翰宣布以8.7億美元（4000萬(wàn)美元首付款+8.3億美元里程碑付款）從柳韓洋行引進(jìn)一款GLP-1/FGF21受體雙重激動(dòng)劑，開(kāi)發(fā)NASH適應癥。

       與此同時(shí)，接二連三的臨床試驗未達終點(diǎn)消息使得NASH開(kāi)發(fā)正面臨“山重水復疑無(wú)路”的困境。比如吉利德科學(xué)的ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）是第一個(gè)完成III期臨床的NASH新藥，但未能達到試驗終點(diǎn)；諾華/Conatus 合作開(kāi)發(fā)的Emricasan（VAY785）在治療NASH的一項IIb期試驗未到達主要終點(diǎn)……

       沒(méi)想到的是，劉利平對競爭對手每一個(gè)試驗背后的細節都掌握得特別清楚。從NASH發(fā)病機制到候選藥物的靶點(diǎn)通路，從臨床設計的不夠嚴謹到企業(yè)制定策略的激進(jìn)……其中每個(gè)產(chǎn)品的劑量爬坡、試驗組與對照組的人數比例、試驗結果的分析與推導，她幾乎都熟稔在心，甚至指出其中的避險策略。不知道的，還以為她是在講述自家產(chǎn)品。

       零零白骨陣，座座豐碑論。劉利平表示，“NASH開(kāi)發(fā)的'坑'很多。先驅和先烈，很多時(shí)候僅差一小步……”在創(chuàng )新早已無(wú)國界的全球化環(huán)境下，做創(chuàng )新藥企業(yè)，首先便是要思考，自己究竟拿什么到國際舞臺競爭。

       在不忘初心、埋頭苦干的同時(shí)，劉利平常提醒自己：仰望星空，知己知彼。正是通過(guò)分析競爭對手的得與失，得以更加巧妙地進(jìn)行設計和開(kāi)發(fā)，從而幫助君圣泰順利避開(kāi)一些“坑”。

       借鑒前人失敗的經(jīng)驗，在數位國際肝病專(zhuān)家的指導下，君圣泰為HTD1801設計出“可預測、可實(shí)現”的臨床研究終點(diǎn)。已有數據證實(shí)，該候選分子活性組分在臨床試驗中展現出良好的成藥性，肝 臟和心血管雙重獲益。如今，NASH和PSC適應癥正在進(jìn)行II期臨床，君圣泰計劃在2020年公布II期臨床研究數據。

       于患者而言，劉利平希望HTD1801成為NASH和PSC一線(xiàn)治療和基礎治療；于個(gè)人而言，她希望在自己“百年之后”，能將這個(gè)分子結構式刻在她的墓碑上。

       三、創(chuàng )業(yè)路上，與智者同行

       劉利平于2011年回國創(chuàng )業(yè)，回國前曾在Stealth Bio和MannKind等生物科技公司擔任科學(xué)領(lǐng)導職位。業(yè)內人士對這兩家頗有特色的企業(yè)應該比較清楚，前者從事線(xiàn)粒體藥物研究，后者開(kāi)發(fā)了可吸入性胰島素。

       在尚未決定創(chuàng )業(yè)之前，一直負責早期研究開(kāi)發(fā)的劉利平在2006年決定攻讀MBA。“醫藥企業(yè)不是科研機構，它有商業(yè)上的考慮。一般研發(fā)人員在企業(yè)比較被動(dòng)，董事會(huì )掌控著(zhù)關(guān)閉或啟動(dòng)某個(gè)項目的權限。”劉利平解釋道。

       為更好地進(jìn)行研究，劉利平認為理解商業(yè)決策的本質(zhì)迫在眉睫，便前往商學(xué)院進(jìn)修。像前面聊到“知己知彼、百戰不殆”的商業(yè)戰術(shù)，或與她在MBA課堂里接受的啟迪有關(guān)。

       “劉博危機意識特別強烈，這是我在跨國藥企工作十幾年從未體會(huì )到的一種感受。”坐在一旁的君圣泰首席運營(yíng)官兼商務(wù)官吳藝霞趁著(zhù)劉利平停頓的空隙，插了一句。

       這份危機感從何而來(lái)？劉利平若有所思，“可能與我一直在startup成長(cháng)有關(guān)。在創(chuàng )業(yè)前，就深刻體會(huì )一家企業(yè)從無(wú)到有、一步步走向成功的不易，首要目標是活下去。因為當生存都有問(wèn)題時(shí)，其他再宏偉的目標可能僅僅是空想。”

       在中、小生物技術(shù)公司里成長(cháng)的劉利平，職業(yè)生涯做出的業(yè)績(jì)卻不容小覷。她曾主導1個(gè)新藥上市申請，10多個(gè)新藥臨床試驗申請，并見(jiàn)證2個(gè)“老東家”在美國納斯達克成功上市。

       當記者追問(wèn)她為何將“把新藥結構式刻在墓碑上”作為一個(gè)目標時(shí)？她談到自己是極簡(jiǎn)主義者，于個(gè)人沒(méi)有太多的物質(zhì)需求，希望在其擅長(cháng)的領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)出世界級的新藥；對于一手創(chuàng )辦的君圣泰，她則希望將其打造為一個(gè)源自中國的世界級新藥公司，類(lèi)似日本的Takeda、丹麥的Novo Nordisk等等。

       劉利平還透露，之所以塑造出這樣的價(jià)值觀(guān)，離不開(kāi)她身邊多位智者的啟迪。比如一生創(chuàng )辦17家醫療健康技術(shù)企業(yè)的Alfred Mann；晨興創(chuàng )投主席陳樂(lè )宗博士；海普瑞的創(chuàng )始人李鋰先生……

       從這些智者的身上，她認識到商業(yè)（合作）的第一要素是利他（滿(mǎn)足他人需求）。正如默克集團創(chuàng )始人喬治·默克所言，“我們應當永遠銘記，藥物是為人類(lèi)而生產(chǎn)，不是為追求利潤而制造的。只要我們堅守這一信念，利潤必將隨之而來(lái)” 。

       我們在訪(fǎng)談中還聊到巴菲特。與一般人對巴菲特的財富和投資之道的膜拜有所不同，劉利平則認為這位老人在獲得巨大財富后，依舊保持高度自律和謙卑心態(tài)，不停止學(xué)習的**是值得我們效仿的。她生命中遇見(jiàn)的幾位智者，早已實(shí)現了財富自由，亦皆具有這樣超凡的**。

       以終為始的目標導向，如影隨形的危機意識，劉利平是一個(gè)十分難得的創(chuàng )業(yè)者。如果說(shuō)有什么不足的話(huà)，記者擔憂(yōu)她這份率真能否在世俗中游刃有余？

       劉利平似乎猜到記者的顧慮，也談到個(gè)人性格導向的企業(yè)文化，并希望匯聚不同背景的合作伙伴，吸收多樣化的觀(guān)點(diǎn)，促使她多角度、更開(kāi)放地思考，并將君圣泰打造成為一家真正國際化的創(chuàng )新藥企業(yè)。

       盡管創(chuàng )業(yè)艱辛，劉利平卻心懷感恩，她慶幸自己沒(méi)有生在敘利亞、伊拉克等戰火紛飛的國家，而是生在不斷崛起的中國。社會(huì )的進(jìn)步，國家的發(fā)展，環(huán)境的穩定，賦予了他們這代人諸多機遇。能夠創(chuàng )業(yè)，做點(diǎn)事情，她覺(jué)得既是一份幸運，也是一種責任。

       正是率真坦誠的心態(tài)和行為，使得君圣泰員工私底下直呼劉利平“AI”，A指的Authenticity（真實(shí)），I指的是Integrity（誠信）。君子之風(fēng)，圣人之道，泰然處世。劉利平的人格魅力，似乎已經(jīng)刻畫(huà)在“君圣泰”這三個(gè)字的意境里。最后，衷心祝愿這位崇尚“AI”的創(chuàng )業(yè)者，乘風(fēng)破浪，披荊斬棘。