7月19日，Celgene宣布FDA已批準Otezla（apremilast）30mg每日2次用于治療成人白塞氏?。˙ehcet's disease，BD）患者相關(guān)的口腔潰瘍。Otezla是一種口服、選擇性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，是第一種也是唯一一種獲得監管機構批準治療與BD相關(guān)口腔潰瘍的藥物。目前，Otezla治療白塞病相關(guān)口腔潰瘍的新適應癥申請正在接受日本和歐盟的審查。
白塞氏病是一種罕見(jiàn)的慢性多系統炎癥性疾病，在美國的發(fā)病率為十萬(wàn)分之五?？谇粷兪窃摬∽畛Ｒ?jiàn)的癥狀，發(fā)生在幾乎所有（98%以上）白塞氏病患者身上，反復發(fā)作使人虛弱，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重的負面影響。
此次的批準是基于隨機雙盲、安慰劑對照的III期RELIEF研究的數據，在207例伴有活動(dòng)性口腔潰瘍的白塞氏病患者中評估了Otezla的有效性和安全性，這些患者之前接受過(guò)至少一種非生物藥物治療。結果表明Otezla 30mg每日2次治療組在第12周通過(guò)視覺(jué)模擬量表（VAS）測定的口腔潰瘍疼痛較基線(xiàn)降低了42.7分，安慰劑組較基線(xiàn)降低了18.7分。Otezla治療組在第12周達到口腔潰瘍完全緩解的患者比例顯著(zhù)高于安慰劑組（52.9% vs 22.3%）。
Celgene炎癥與免疫學(xué)總裁Terrie Curran說(shuō)，“我們很高興能為白塞氏病相關(guān)口腔潰瘍提供第一也是唯一一個(gè)FDA批準的治療方法。這一批準反映了Celgene致力于研究未滿(mǎn)足需求的領(lǐng)域，包括白塞氏病等罕見(jiàn)疾病。我們一直致力于進(jìn)一步研究Otezla及其在炎癥狀況中的作用。”
美國白塞氏病協(xié)會(huì )執行主任Mirta Avila Santos博士說(shuō)，“白塞氏病是一種慢性炎癥性疾病，患者會(huì )出現口腔潰瘍等癥狀，這些癥狀會(huì )對日常生活產(chǎn)生重大影響。今天對Otezla的批準標志著(zhù)白塞氏病患者的一個(gè)重要里程碑，他們一直在急切地等待口腔潰瘍的治療方案。”
Otezla是Celgene的一款重磅藥物，2018年的全球銷(xiāo)售額超過(guò)16億美元，較17年增長(cháng)了26%。此前已于2014年在美國已獲批斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節炎2個(gè)適應癥。今年1月百時(shí)美施貴寶宣布740億美元收購Celgene后，美國聯(lián)邦貿易委員會(huì )（FTC）提出Otezla的適應癥與BMS已上市的Orencia和管線(xiàn)在研品種口服Tyk2抑制劑重疊度高，將使其在銀屑病市場(chǎng)擁太大的股份。6月底，BMS宣布作為與達成一致裁決意見(jiàn)的一部分將出售Celgene的Otezla，使得這筆原計劃今年三季度完成的并購交易，其完成時(shí)間可能會(huì )推遲至2019年底或2020年初。
個(gè)人解讀
BMS出售Otezla的舉動(dòng)被視為是FTC壓力下的無(wú)奈之舉，當時(shí)連同Opdivo頭對頭PK索拉非尼失敗的消息一同發(fā)出，市值當日蒸發(fā)了60億美金。在外界紛紛猜測誰(shuí)會(huì )時(shí)Otezla買(mǎi)家的時(shí)候，新獲批的白塞氏病適應癥是否有望助力價(jià)格的提升？
Celgene開(kāi)發(fā)Otezla的歷程算不得一帆風(fēng)順。早在2004年，該藥已在開(kāi)發(fā)哮喘適應癥。隨后2010年起，Otezla分別被開(kāi)發(fā)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、特應性皮炎等。這些適應癥最多被推進(jìn)到臨床II期，而后被終止開(kāi)發(fā)。最遺憾的強直性脊柱炎（AS）適應癥的開(kāi)發(fā)，在評價(jià)Otezla對照安慰劑有效性和安全性的臨床III期POSTURE研究中未能達到16周的有效性主要終點(diǎn)。盡管隨后Celgene從亞組分析和2年長(cháng)期數據方面做了一些補救工作，但Otezla在A(yíng)S適應癥還是基本被判了死刑，美國KOL認為其并不具備競爭力。目前除已獲批適應癥，后續潛在的適應癥研究?jì)H包括研究者發(fā)起的聚合型痤瘡研究，和在荷蘭開(kāi)展的化膿性汗腺炎臨床II期研究。新獲批的白塞氏病相關(guān)口腔潰瘍適應癥是一個(gè)加分亮點(diǎn)，無(wú)論最終花落誰(shuí)家都將由此適應癥帶來(lái)更多銷(xiāo)售現金。
由于是被迫出售資產(chǎn)，BMS可能無(wú)法得到較高的溢價(jià)，因為買(mǎi)家已經(jīng)了解無(wú)論如何Otezla都必須賣(mài)出。目前幾家投行大多給予50~100億美金的售價(jià)預估，具體價(jià)格取決于購買(mǎi)的公司。潛在的買(mǎi)家名單包括吉利德、安進(jìn)、艾伯維、禮來(lái)、強生、健能隆等。
吉利德被視為可能性的買(mǎi)家。RBC的分析師Abrahams認為吉利德出手的價(jià)格可能為73億~ 96億美元，很大程度上源自領(lǐng)域協(xié)同帶來(lái)的成本降低。吉利德和Galapagos已經(jīng)開(kāi)始合作研究口服Jak抑制劑filgotinib，并打算在今年晚些時(shí)候提交類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的上市申請。如果獲得批準吉利德將建立一個(gè)商業(yè)團隊。Abrahams在7月18日的一份投資者報告中寫(xiě)道，Otezla將是吉利德的明智選擇，因為在filgotinib上市后Otezla的推廣費用可能僅需此前的65％。與Galapagos交易前，吉利德還擁有價(jià)值約300億美元的現金、現金等價(jià)物和有價(jià)證券，這意味著(zhù)即使在Otezla以更高的價(jià)格購買(mǎi)之后，它仍然會(huì )留下足夠的資金。
而瑞穗證券的分析師Syed并不認為吉利德是最有可能的。他在7月17日的一份報告中指出，吉利德為收購細胞治療公司Kite Pharma支付了120億美元。Syed認為安進(jìn)作為Otezla收購者更有意義，因為它有銷(xiāo)售Enbrel（依那西普）的經(jīng)驗，在該藥物的專(zhuān)利到期的情況下需要新的抗炎產(chǎn)品。安進(jìn)還擁有價(jià)值260億美元的現金。
Syed和Bernstein的分析師Ronny Gal都將強生列為潛在的購買(mǎi)者。強生建立了價(jià)值130億美元的免疫業(yè)務(wù)，其中包括Tremfya（guselkumab），Simponi（golimumab）和Stelara（ustekinumab），每種都是包含銀屑病或銀屑病關(guān)節炎適應癥的注射療法，能與口服的Otezla形成互補。Syed還將禮來(lái)和健能隆列為潛在購買(mǎi)者。瑞士信貸的分析師Vamil Divan則列出了艾伯維、強生和禮來(lái)。對于這些公司也可能面臨來(lái)自FTC在壟斷方面的監管壓力，Gal認為FTC不大可能限制該領(lǐng)域非主導份額的公司，或僅有注射劑產(chǎn)品的公司，亦或是僅有在研產(chǎn)品的公司。
但Gal則對Otezla的價(jià)格預估僅有54億美金，主要基于知識產(chǎn)權問(wèn)題。Celgene此前稱(chēng)Otezla在美國的專(zhuān)利保護到2028年，在歐洲到2024年。Gal在上周一的一份報告中指出，針對Otezla大部分專(zhuān)利都將于2023年9月到期。有一項2034年到期的專(zhuān)利涉及其在銀屑病關(guān)節炎中的使用，可被繞過(guò)，因為它是由Hatch-Waxman所謂的“第VIII部分聲明”所涵蓋的一小部分，其他仿制藥可以通過(guò)剝離被保護的適應癥而尋求批準。主要爭議在于一項涵蓋“optically pure” Otezla的專(zhuān)利，該專(zhuān)利將于2028年8月到期。其他分析師據此專(zhuān)利將Oteza的市場(chǎng)獨占期計算至2028年，但Gal認為2028專(zhuān)利“必須被視為可疑，因為組合物專(zhuān)利更早到期，約20個(gè)仿制藥挑戰了這項專(zhuān)利。“
總的來(lái)看，該產(chǎn)品已在銀屑病有較好的市場(chǎng)表現和增長(cháng)趨勢，但在自身免疫疾病領(lǐng)域后續不會(huì )再有大的適應癥獲批，且可能面臨專(zhuān)利提早到期的問(wèn)題。就在3天前FDA給予Amneal公司的Otezla仿制藥臨時(shí)批準，表明該公司產(chǎn)品已滿(mǎn)足上市批準要求，但需要等到專(zhuān)利糾紛解決后才能獲得完全上市許可。護城墻還沒(méi)倒，圍兵已候在城外。盡管百億有點(diǎn)懸，還是希望土豪公司抓緊出手，助Otezla賣(mài)個(gè)好價(jià)錢(qián)。
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