急性髓性白血?。ˋML）患者在治療取得明顯成功后往往還是會(huì )死于復發(fā)，幸存的白血病干細胞（具有在免疫缺陷小鼠中引發(fā)白血病的能力）是導致復發(fā)的關(guān)鍵原因。
7月17日，最新發(fā)表在Nature上的一項研究中[1]，來(lái)自德國和瑞士的一個(gè)科學(xué)家小組調查了白血病干細胞的免疫逃逸機制，并獲得了一個(gè)令人驚訝的發(fā)現。
研究人員分析了來(lái)自175例急性髓性白血病患者的白血病細胞，發(fā)現癌癥干細胞抑制了其表面名為NKG2D-L的蛋白質(zhì)的表達。這類(lèi)蛋白可使自然殺傷細胞(NK細胞)識別受損和受感染的細胞以及癌細胞，并在必要時(shí)殺死它們。白血病干細胞通過(guò)降低NKG2D-L的水平躲避了免疫系統的攻擊。與之相反的是，沒(méi)有干細胞特性的白血病細胞會(huì )在其表面呈現這些靶分子，因此可被NK細胞控制。
在移植了患者急性髓性白血病細胞的小鼠中，研究人員發(fā)現，雖然正常的（無(wú)干細胞特性表達NKG2D-L的）白血病細胞被NK細胞所控制，但NKG2D-L陰性白血病干細胞依然得以逃生。
領(lǐng)導該研究的Helmut Salih表示，這些發(fā)現表明，白血病干細胞形成免疫抵抗的一個(gè)重要機制顯然是通過(guò)抑制細胞表面像NKG2D-L一樣的的危險信號來(lái)實(shí)現的。
那么，白血病干細胞這種特殊的保護機制究竟是怎樣形成的呢？科學(xué)家們發(fā)現，這些細胞產(chǎn)生了大量的PARP1，這是一種顯著(zhù)阻斷NKG2D-L產(chǎn)生的酶。
臨床前實(shí)驗表明，PARP1的確在免疫逃逸中發(fā)揮了重要作用。如果用PARP1抑制劑治療移植了人類(lèi)白血病細胞的小鼠，白血病干細胞會(huì )再次在其表面表達NKG2D-L，然后被NK細胞識別和清除。
PARP全稱(chēng)為poly-ADP-ribosepolymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，是參與包括DNA修復、基因組穩定性以及細胞程序性死亡在內的一系列細胞過(guò)程的蛋白家族，由17成員組成，包括PARP1、PARP2等。
全球處于II期以后的PARP抑制劑
目前，全球已有4款PARP抑制劑上市，包括Lynparza、Rubraca、Zejula以及Talzenna，累積適應癥包括卵巢癌、乳腺癌、輸卵管癌、腹膜癌。業(yè)界研發(fā)PARP抑制劑最初是希望通過(guò)靶向癌細胞中的DNA修復來(lái)達到抗癌作用(由于健康細胞內存在多條修復DNA的信號通路，因此僅抑制PARP對其**不會(huì )太大；但對于某些腫瘤細胞，由于BRCA等特定基因突變會(huì )破壞其它DNA修復通路，因此會(huì )對PARP抑制劑格外敏感)，但越來(lái)越多的證據表明，這類(lèi)抗癌藥似乎還能通過(guò)調動(dòng)免疫系統來(lái)殺死癌細胞。舉例來(lái)說(shuō)，不久前，發(fā)表在Cancer Discovery上的兩篇論文證實(shí)，在小細胞肺癌中，抑制PARP可顯著(zhù)增加PD-L1的表達，通過(guò)STING介導的T細胞激活促進(jìn)抗腫瘤免疫；而在BRCA缺陷三陰性乳腺癌模型中，PARP抑制劑的功效依賴(lài)于瘤內STING通路激活誘導的CD8+T細胞募集。
總結來(lái)說(shuō)，這項最新發(fā)表在Nature上的研究成果不僅為開(kāi)發(fā)PARP抑制劑的白血病適應癥提供了理論依據，且進(jìn)一步支持了PARP抑制劑也屬于免疫療法這一觀(guān)點(diǎn)。據悉，科學(xué)家們正計劃開(kāi)展臨床研究，以評估“PARP抑制劑與NK細胞聯(lián)合療法”對抗惡性白血病干細胞的潛能。
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