還沒(méi)出梅就已入伏，30度的高溫，時(shí)不時(shí)下場(chǎng)大雨，但是也擋不住太陽(yáng)公公的熱情。熱烈的陽(yáng)光炙烤著(zhù)大地，陽(yáng)光中的紫外線(xiàn)也卯足了勁兒表現自己，與人們的皮膚“親密接觸”。于是，精致的女生（或男生）們或穿上各式各樣防曬服，或撐起各式各樣遮陽(yáng)傘，畢竟物理防曬才是最有效的。
的確！防曬的意義不止在于防止曬黑，更重要的是防止陽(yáng)光中的紫外線(xiàn)輻射造成的DNA損傷。這些損傷嚴重甚至能導致皮膚癌。
當DNA暴露于紫外線(xiàn)下，最常見(jiàn)的損傷是兩個(gè)相鄰嘧啶之間形成共價(jià)連接，尤其是環(huán)丁烷嘧啶二聚體(CPD)和6-4光產(chǎn)物(6-4PP)，兩者分別占損傷的約70%及30%。
在真核生物中，進(jìn)化上保守的核苷酸切除修復（NER）途徑是消除紫外線(xiàn)導致病變的關(guān)鍵。 然而，啟動(dòng)NER的DNA損傷感知蛋白（Rad4/XPC）對識6-4PP和CPD都能識別，但識別效率前者比后者更高效。因此NER在6-4PP上工作速度快得多。
但目前對于Rad4/XPC蛋白是如何識別損傷病變以及其識別效率的差異尚不清楚。
貝勒大學(xué)的生化系副教授Jung-Hyun Min及其團隊近日為我們揭開(kāi)謎團。相關(guān)研究發(fā)表在《Nucleic Acids Research》雜志上。
3D結構解惑識別
該團隊首先利用X射線(xiàn)晶體學(xué)技術(shù)確定了與含有6-4PP損傷的DNA底物結合的Rad4蛋白的3D結構。該結構表明蛋白質(zhì)向外翻轉含有6-4PP的DNA部分，從而“打開(kāi)”DNA雙螺旋，期間伴隨著(zhù)DNA鏈的劇烈解鏈和彎曲。
然而，Min說(shuō)，蛋白質(zhì)直接接觸不是DNA的受損部分。
相反，這種蛋白質(zhì)與損傷病變灶互補鏈的健康DNA片段特異性結合。這表明該蛋白質(zhì)原則上可以與CPD以及已知被Rad4 / XPC識別的其他環(huán)境誘導的DNA損傷結合。但這并不能直接解釋為什么病變之間的識別效率不同。
識別效率呢？
為了解決這個(gè)問(wèn)題，Min隨后與紐約大學(xué)的Suse Broyde博士合作，利用分子動(dòng)力學(xué)計算模擬了Rad4最初可能與含有6-4PP或CPD的DNA結合的過(guò)程。
模擬結果表明，該蛋白質(zhì)很容易與6-4PP結合，在損傷部位解開(kāi)、彎曲并部分“打開(kāi)”DNA。但值得注意的是，含CPD的DNA抵抗了6-4PP容易發(fā)生的解鏈和彎曲。
總結
總而言之，該團隊組裝了一個(gè)三維分子軌跡，描繪了Rad4 / XPC在DNA“開(kāi)放”過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，并揭示了6-4PP和CPD不同識別效率背后的原因。
雖然幾十年來(lái)人們都知道NER途徑中Rad4/XPC蛋白可以非常有效地識別6-4PP，但是還沒(méi)有結構來(lái)證明它是如何與病變結合的，以及為什么這種識別與CPD等病變相比如此有效?；旧?，該研究很好地填補了這一空白。
研究者說(shuō)
Min表示，這些核苷酸切除修復機制的發(fā)現不僅可以為紫外線(xiàn)引起的損傷提供基礎理論，也能為包括工業(yè)污染、香煙煙霧甚至是某些化療藥物等環(huán)境誘導的DNA損傷提供一定的見(jiàn)解。對人類(lèi)如何避免環(huán)境造成的DNA損傷非常重要。
雖然這項研究顯示了Rad4/XPC是如何與DNA雙鏈中的損傷結合的，但對于蛋白對染色質(zhì)上的損傷識別目前仍不清楚。染色質(zhì)中的大部分DNA都纏繞著(zhù)組蛋白，而Rad4 / XPC如何繞過(guò)來(lái)尋找病變則是另一個(gè)謎。
此外，研究者還表示，目前對于Rad4/XPC如何招募修復通路轉錄因子IIH復合物(TFIIH)也還不清楚，但這對于在其他蛋白質(zhì)到來(lái)之前驗證損傷并實(shí)際切除受損部分非常重要。
“我們希望我們的發(fā)現能夠幫助解決人類(lèi)健康中的重大問(wèn)題，全三維結構工作細節解析就是我們想象的我們可以提供幫助的方式。”
參考資料：
[1] Study gives insight into sun-induced DNA damage and cell repair
[2] Structure and mechanism of pyrimidine–pyrimidone (6-4) photoproduct recognition by the Rad4/XPC nucleotide excision repair complex
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