近期熱播綜藝《我家那小子》中，兩位年近30的藝人體驗了一把基因檢測項目。一口唾液、一周等回的檢測報告給出了對于他們心理特質(zhì)、營(yíng)養代謝、運動(dòng)能力等的評估。有趣的是，檢測報告還預測了兩人的身高，但卻與實(shí)際身高出入不小。
基因檢測發(fā)展初期一直被用于疾病的診斷，近些年的基因檢測產(chǎn)品也能為健康人進(jìn)行不同功能的診斷，包括通過(guò)對比得出宗譜等帶有娛樂(lè )色彩的項目。隨著(zhù)新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，基因檢測能夠道出的身體秘密越來(lái)越多。
身高基因發(fā)力像“集體拔河”
要通過(guò)基因預測身高，需要先知道哪些基因和身高有關(guān)。過(guò)往對25萬(wàn)多人進(jìn)行的大量全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現，大約有700個(gè)基因區域與身高有關(guān)，它們的綜合作用可能決定他長(cháng)1米8，還是只長(cháng)1米7。
就像集體拔河，700個(gè)人參加“拔河”合力只能“拔高”10厘米，那誰(shuí)是里面發(fā)力的呢？
為了縮小范圍，尋找最有“功勞”的基因，全世界的科學(xué)家做了大量的工作。他們有的對有明顯身高差別的不同種族人群進(jìn)行了全基因組的序列分析，找到群體序列間的差別，確定部分突出基因。有的在對模型動(dòng)物的疾病研究中“無(wú)心插柳”，觀(guān)察到某一基因的突變影響了動(dòng)物的骨骼發(fā)育，認為其與身高相關(guān)。
例如，哈佛醫學(xué)院研究者發(fā)現矮的秘魯人攜帶了一種叫做FBN1基因的等位基因，該等位基因與FBN1通常的DNA序列在1個(gè)堿基上存在差別，這一微小的差別改變了纖維蛋白-1（在結締組織中提供結構支持）中的一個(gè)氨基酸。攜帶一個(gè)這種突變的人會(huì )矮約2.2厘米，而攜帶2個(gè)這種FBN1突變的人則會(huì )矮4厘米以上。
再例如有研究人員發(fā)現攜帶SPAG17基因定向突變的小鼠脛骨和股骨短于正常小鼠，它們有骨骼畸形和骨礦化缺陷。
不過(guò)上面的研究就像“點(diǎn)名”，難以分離出究竟有哪些基因在人體長(cháng)高的過(guò)程中起著(zhù)決定性作用。而另一些科學(xué)家則希望批量地厘清：影響身高的基因中，究竟有哪些是通過(guò)影響骨骼發(fā)育進(jìn)而影響身高的。
2017年12月5日美國《電子生命》發(fā)表了哈佛大學(xué)的研究，研究人員對700個(gè)基因中所有可能的約6萬(wàn)多個(gè)與身高相關(guān)的基因變異體進(jìn)行分析，最終發(fā)現了約900個(gè)基因變異體。這樣基因變異影響身高的密碼可以精確到單個(gè)堿基級別。
2018年，中國科學(xué)家在《細胞》上發(fā)表論文，通過(guò)對14萬(wàn)余例無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前基因檢測數據展開(kāi)的群體水平研究，一次性發(fā)現并且驗證了48個(gè)與身高以及13個(gè)與BMI（身體質(zhì)量指數）顯著(zhù)相關(guān)的基因位點(diǎn)，包括這些位點(diǎn)在內的常見(jiàn)突變位點(diǎn)分別解釋了48%的身高遺傳率以及10%的BMI遺傳率。隨著(zhù)研究的進(jìn)一步深入，科學(xué)家和算法工程師有可能利用這些信息構建適合于中國人的身高預測模型，通過(guò)基因數據推斷個(gè)人的身高情況。
新技術(shù)可能帶來(lái)新位點(diǎn)
基礎研究為尋找身高與基因的關(guān)聯(lián)奠定了基礎。對個(gè)人而言，要進(jìn)行實(shí)際測序，才能獲取每個(gè)個(gè)體不同他人的數據。
人基因組測序的方法叫重測序（Resequence）。華大智造首席運營(yíng)官蔣慧介紹，人類(lèi)基因組計劃構建出來(lái)參考基因組集，現在每個(gè)人測基因組的時(shí)候，并不是把個(gè)體的基因組組裝出來(lái)，而是把個(gè)體的基因組測完后和參考基因組做比較。
對于有具體功能基因測序產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，一般不會(huì )對每個(gè)人進(jìn)行全基因組的測序，而是針對具體的功能進(jìn)行確定位點(diǎn)的測序，再進(jìn)行分析比對。
“每個(gè)人的基因組是有差異的，與統一的參考模板比對，會(huì )讓很多差異難以體現，比如除開(kāi)在單堿基上的突變，還可能存在一些個(gè)體獨有的序列難以發(fā)現。”蔣慧說(shuō)，未來(lái)隨著(zhù)基因測序成本的降低，如果每個(gè)人都進(jìn)行從頭測序，也就是真正的個(gè)人自己的基因組，將可以反應個(gè)體的信息，會(huì )是一個(gè)重要的跨越，很可能發(fā)現更多不同的信息。
相似的研究正在進(jìn)行，《自然》曾發(fā)表一項由波士頓兒童醫院、博德研究所、倫敦瑪麗女王大學(xué)等近280個(gè)研究團隊共同完成的大規模研究，不采用傳統的全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)，改為采用外顯子芯片技術(shù)。因為前者雖然能夠成功挖掘出常見(jiàn)的基因突變但不能篩選出相對罕見(jiàn)卻影響顯著(zhù)的遺傳變異，且分析范圍不包括更有潛力的非編碼區域。
通過(guò)新技術(shù)，研究團隊找到了83個(gè)罕見(jiàn)的遺傳變異，它們被證實(shí)會(huì )直接影響蛋白質(zhì)表達，從而顯著(zhù)影響人類(lèi)身高。其中24個(gè)基因變異對身高的影響超過(guò)1厘米。
數據分析考驗模型和策略
一個(gè)生物的表型是多個(gè)因素綜合作用的結果，比如身高，不僅與骨骼發(fā)育有關(guān)，還與營(yíng)養物質(zhì)的吸收、生長(cháng)素的分泌等其他因素相關(guān)，那么其他關(guān)聯(lián)的基因是否要進(jìn)行檢測，并以多少權重加入到算法和模型的構建中，對于不同的測序分析公司來(lái)說(shuō)應該是不同的。
檢測是基礎，但數據分析是關(guān)鍵。
到數據分析、出報告的階段，基因檢測已經(jīng)走出了生物學(xué)的范疇，而進(jìn)入了模型構建、信息處理等信息學(xué)的范疇。
《我家那小子》中的專(zhuān)家表示，目前酒精代謝的檢測是相對較準的。但就是這樣一個(gè)關(guān)聯(lián)基因較少、位點(diǎn)確切的檢測要想更準確或者反應更多的東西，算法程序也不能是“單線(xiàn)程”，歸根結底，人體是錯綜復雜的整體。
“華大開(kāi)發(fā)出的對酒精代謝的‘微醺’檢測最初檢測的也是與酒精代謝相關(guān)的位點(diǎn)。”華大基因工程師郭瑞東介紹，但在升級后的“微醺”里，還包括了更多位點(diǎn)。有一個(gè)屬于FTO基因，當初設計微醺時(shí)，認為該基因是與酒精的味覺(jué)相關(guān)的。不過(guò)在2015年9月份，研究者們在權威期刊《新英格蘭醫學(xué)》的一篇論文上發(fā)現，FTO基因的不同會(huì )影響前脂肪細胞的線(xiàn)粒體產(chǎn)熱機制，從而細胞自發(fā)地由能量消耗的棕色脂肪細胞（好的）轉換為能量存儲的白色脂肪細胞（使你變胖的元兇）。
看到這則報道，微醺團隊的科學(xué)家想到在已有的微醺產(chǎn)品中，是要求用戶(hù)填寫(xiě)其身高體重的，既然也測了FTO基因，那為什么不能拿微醺的數據去驗證一下這個(gè)發(fā)現呢？于是他們計算了微醺用戶(hù)的BMI與其FTO基因的相關(guān)關(guān)系。結果顯示，微醺的數據驗證了新英格蘭醫學(xué)上的結論。
因此，對于基因數據來(lái)說(shuō)，挖掘是一門(mén)充滿(mǎn)想象的“藝術(shù)”。
“科學(xué)上對許多基因的功能的研究還不夠透徹，一個(gè)基因可能與多項功能相關(guān)，因此基因檢測的預言準確性更多停留在統計意義上。”郭瑞東表示，但不管檢測的結果是否符合預期，基因檢測產(chǎn)品都會(huì )為個(gè)人給出個(gè)性化的信息。讓基因給出建議，是基因檢測產(chǎn)品的價(jià)值所在。
聽(tīng)取基因檢測建議的最著(zhù)名例子，是好萊塢女星安吉麗娜·朱莉通過(guò)基因檢測，選擇切除乳腺手術(shù)降低患乳腺癌的風(fēng)險。她的做法是否妥當有無(wú)過(guò)激，觀(guān)點(diǎn)不一。但無(wú)論基因檢測給出的建議是什么，在具體實(shí)施方面必須聽(tīng)取專(zhuān)業(yè)意見(jiàn)是毋庸置疑的，畢竟如果根據建議進(jìn)行干預，一旦需要尋醫問(wèn)藥，則是進(jìn)入診療階段，需要兼顧資質(zhì)和規范。
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