“圍獵”結直腸癌！Array非化療三聯(lián)靶向療法達到3期臨床終點(diǎn)

       Array BioPharma公布了該公司開(kāi)發(fā)的三聯(lián)療法在治療攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）患者的3期臨床試驗結果。這一三聯(lián)療法由BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib）、MEK抑制劑Mektovi（binimetinib）和抗EGFR抗體Erbitux（cetuximab）構成。試驗結果表明，三聯(lián)療法與化療對照組相比，顯著(zhù)提高患者的總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀(guān)緩解率（ORR）。Array公司計劃在今年遞交監管申請。

       結直腸癌是世界上男性中第三常見(jiàn)和女性中第二常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型。在2018年有大約180萬(wàn)新病例。BRAF基因突變大約出現在15%的mCRC中，這些患者預后尤其不良。而V600突變是最常見(jiàn)的BRAF基因突變，攜帶BRAF V600E突變患者的死亡風(fēng)險是攜帶野生型BRAF基因患者的兩倍。目前沒(méi)有美國FDA批準的療法特異性針對攜帶BRAF基因突變的mCRC患者。這些患者仍然具有高度未竟需求。

       “RMAT認定”加持！A型血友病新基因療法有望啟動(dòng)注冊性試驗

       Sangamo Therapeutics公司和輝瑞公司公布了雙方聯(lián)合開(kāi)發(fā)的A型血友病基因療法SB-525在1/2期臨床試驗中獲得的最新結果。試驗結果表明，SB-525能夠劑量依賴(lài)性提高凝血因子VIII的水平，并且具有良好的安全性和耐受性。FDA同時(shí)授予SB-525再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認定?；谶@些積極結果，兩家公司計劃將SB-525推入注冊性臨床試驗，輝瑞公司將接手這一療法的后期臨床開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)。

       SB-525是一款使用AAV6病毒載體攜帶表達人類(lèi)凝血因子VIII的轉基因的基因療法。這一療法的病毒載體設計旨在優(yōu)化病毒載體的成產(chǎn)效率和肝 臟特異性凝血因子VIII蛋白的表達。

接受劑量SB-525治療的4名患者因子VIII水平

       在這項1/2期臨床試驗中，10名患者接受了遞增劑量SB-525的治療，其中4名患者接受了3e13 vg/kg的劑量。四名接受劑量SB-525治療的患者的隨訪(fǎng)時(shí)間分別為24、19、6和4周。頭兩名接受劑量治療患者（患者7和8）的因子VIII水平已經(jīng)達到正常區域，后兩名患者（患者9和10）的因子VIII上升速度與前兩名患者相當，其中患者9的因子VIII水平在接受治療7周后已經(jīng)達到正常區域。而且，所有接受劑量SB-525治療的患者在接受治療后沒(méi)有出現出血事件，而且在最初使用預防性因子VIII之后不再需要因子VIII替代療法。

       “走進(jìn)”血友病基因療法時(shí)代？BioMarin預計今年第4季度遞交監管申請

       BioMarin Pharmaceutical公司宣布，基于近日與美國和歐洲監管機構的交流，該公司計劃在第四季度向美國FDA和歐盟EMA遞交治療A型血友病的基因療法——valoctocogene roxaparvovec的監管申請。預計這將是首款進(jìn)入監管審評階段的血友病基因療法。同時(shí)，BioMarin在國際血栓和止血學(xué)會(huì )2019年會(huì )（ISTH2019）上公布了這一療法的最新數據。

       Valoctocogene roxaparvovec是一種使用AAV5病毒載體遞送表達因子VIII的轉基因的基因療法。它的優(yōu)勢在于患者可能只需要接受一次治療，肝細胞就可以持續表達因子VIII，從而不再需要長(cháng)期接受預防性凝血因子注射。該療法已經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認定和歐盟授予的PRIME藥品認定。

接受不同劑量基因療法治療的A型血友病患者ABR數據

       在ISTH2019上公布的最新數據顯示，在1/2期臨床試驗中接受一次劑量為6e13 vg/kg劑量的基因療法治療的患者，在接受治療后第三年，年出血率（ABR）和使用因子VIII的需求繼續得到控制。在接受治療的3年過(guò)程中，ABR和因子VIII使用率都平均下降96%?；颊卟辉傩枰A防性因子VIII注射。

       計算化學(xué)有力量！新基“聯(lián)手”Nimbus開(kāi)發(fā)癌癥免疫療法

       Nimbus Therapeutics宣布，擴展與新基公司（Celgene）的長(cháng)期戰略研發(fā)合作，將Nimbus公司的造血祖細胞激酶1 （HPK1）抑制劑研發(fā)項目納入合作范圍。Nimbus公司是一家致力于使用計算機技術(shù)專(zhuān)長(cháng)促進(jìn)藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)的生物技術(shù)公司。該公司的HPK1抑制劑有望成為治療癌癥的創(chuàng )新療法，或與已有癌癥免疫療法聯(lián)用，提高治療癌癥的效果。

       HPK1是MAP4K家族的成員之一，是T細胞增殖和信號傳導的細胞內負調節因子，在樹(shù)突狀細胞活化中發(fā)揮著(zhù)重要作用。由于它在T細胞和樹(shù)突狀細胞中的作用，以及提高免疫系統癌癥監測的潛力，HPK1一直是癌癥免疫學(xué)中非常受到關(guān)注的靶點(diǎn)。迄今為止，HPK1所面臨的挑戰是小分子抑制劑通常不具有足夠的選擇性，在抑制HPK1同時(shí)抑制其他T細胞激酶或MAP4K家族成員。

       Nimbus Therapeutics公司具備深厚的計算化學(xué)專(zhuān)長(cháng)，并且與藥明康德的合作伙伴Schr?dinger公司達成了長(cháng)期的合作關(guān)系，可以利用該公司的in silico化學(xué)模擬平臺克服研發(fā)項目中的挑戰。雙方的合作能夠迅速設計、迭代和優(yōu)化先導化合物。在HPK1抑制劑項目中，Nimbus將運用其專(zhuān)長(cháng)，提高HPK1抑制劑的特異性，使其具有高度選擇性和強大的細胞活性。

       當單細胞基因組學(xué)“邂逅”新藥開(kāi)發(fā)！楊森、Celsius達成研發(fā)合作

       致力于通過(guò)突破性單細胞基因組的測序技術(shù)，開(kāi)發(fā)針對自身免疫性疾病和癌癥的精準療法的生物技術(shù)公司Celsius Therapeutics宣布，它與楊森生物技術(shù)公司（Janssen Biotech）達成了一項合作協(xié)議。Celsius將應用其專(zhuān)有的單細胞基因組學(xué)和機器學(xué)習平臺，從楊森的2a期臨床試驗VEGA中，發(fā)現可以預測藥物反應的生物標志物。VEGA試驗旨在評估單抗藥物guselkumab與golimumab聯(lián)合治療潰瘍性結腸炎（UC）的有效性和安全性。

Celsius的幾個(gè)核心研發(fā)方向

       通過(guò)單細胞RNA測序，Celsius可以逐一檢測單個(gè)細胞的基因表達狀況，建立具有高度復雜性的大量數據集，進(jìn)而通過(guò)機器學(xué)習算法，發(fā)現導致疾病的特定細胞和導致功能異常的基因群。Celsius公司的創(chuàng )新方法有望克服傳統基因組測序方法的局限性，并通過(guò)識別引發(fā)病變的基因來(lái)描繪一種新的靶向藥物的發(fā)現過(guò)程，這有望為自身免疫疾病和癌癥治療帶來(lái)重大改變。

       目標晚期實(shí)體瘤！Mirati、諾華構建RAS抑制劑組合療法

       藥明康德合作伙伴Mirati Therapeutics公司宣布與諾華公司（Novartis）達成了一項合作協(xié)議，將在臨床試驗中評估Mirati公司的在研KRAS G12C抑制劑MRTX849，與諾華公司的在研SHP2抑制劑TNO155聯(lián)合使用，治療攜帶KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤的效果。

       MRTX849是一種口服小分子藥物，可靶向RAS家族攜帶特定突變的KRAS G12C蛋白，該突變在非小細胞肺癌中比例較大（14%），還在一些結直腸癌（4%）、胰 腺癌（2%）患者體內表達。目前該藥物正在進(jìn)行1/2期臨床試驗，治療攜帶相關(guān)基因突變的晚期實(shí)體瘤患者。

       TNO155則是一種SHP2抑制劑，SHP2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶，可通過(guò)RAS/MAP激酶途徑進(jìn)行細胞信號傳導，在不同類(lèi)型的癌癥中異?；钴S，是令人關(guān)注的癌癥靶點(diǎn)。目前TNO155已進(jìn)入治療實(shí)體瘤的1期臨床試驗。臨床前數據表明，KRAS G12C抑制劑與SHP2抑制劑聯(lián)用可通過(guò)互補作用機制提高抗腫瘤活性。

       根據非獨家合作協(xié)議，諾華公司將免費提供給Mirati公司TNO155用于聯(lián)合治療研究，兩個(gè)公司將共同監督和分擔聯(lián)合治療的臨床開(kāi)發(fā)研究費用。

       降低死亡風(fēng)險四成！賽諾菲多發(fā)性骨髓瘤創(chuàng )新療法2020年有望上市

       賽諾菲（Sanofi）宣布，FDA已接受該公司為抗CD38單克隆抗體isatuximab遞交的生物制劑許可申請（BLA）。該療法用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM），有望在2020年4月獲得回復。

       Isatuximab是一款靶向漿細胞表面CD38受體的單克隆抗體，可以觸發(fā)多種不同的作用機制，促進(jìn)細胞凋亡和調節免疫反應。這一申請是基于它在名為ICARIA-MM的3期臨床試驗中的表現。在這項開(kāi)放標簽、隨機3期臨床試驗中，它與泊馬度胺（pomalidomide）和地塞米松（dexamethasone）（pom-dex）聯(lián)用治療RRMM患者。

       試驗結果顯示，isatuxima組合療法顯著(zhù)改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（HR=0.596, 95％ CI：0.44-0.81，p=0.001）。中位PFS（11.53個(gè)月，95％ CI：8.936-13.897）是pom-dex組合（6.47個(gè)月，95％ CI：4.468-8.279）的接近兩倍。

       “與單獨使用pom-dex相比，isatuximab與二者聯(lián)合使用可使患者的死亡風(fēng)險率降低40％。” 丹娜-法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）臨床研究主任Paul Richardson博士如此表示。

       布局NASH！吉利德、Renown IHI攜手大數據研發(fā)

       吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）和Renown Institute for Health Innovation（IHI）宣布，雙方已達成戰略合作，通過(guò)收集、分析大型基因和電子健康數據來(lái)加強對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的理解，為發(fā)展NASH療法提供更多信息。

       吉利德科學(xué)公司在NASH療法研發(fā)領(lǐng)域具有深入的布局。該公司的研發(fā)理念是使用組合療法，同時(shí)靶向與NASH相關(guān)的多個(gè)信號通路。該公司已經(jīng)與諾和諾德（Novo Nordisk）達成合作，將諾和諾德的索馬魯肽與吉利德科學(xué)的cilofexor和firsocostat聯(lián)用，治療NASH患者。該公司還與insitro公司達成合作，使用機器學(xué)習發(fā)現NASH的潛在創(chuàng )新靶點(diǎn)。

       在這項合作中，吉利德科學(xué)將向Renown IHI提供資金，讓其對1.5萬(wàn)名NASH或非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者，以及內華達州4萬(wàn)名健康志愿者的基因組進(jìn)行測序和分析。然后將獲得的基因組信息與儲存在電子病歷中的患者信息相結合，為進(jìn)一步理解NASH發(fā)病機理提供洞見(jiàn)。

       “籃子”臨床試驗！“不限癌種”創(chuàng )新療法靶向PKC

       IDEAYA Biosciences宣布，其在研蛋白激酶C（PKC）小分子抑制劑IDE196，在治療攜帶GNAQ或GNA11基因突變，或攜帶PRKC基因融合的實(shí)體瘤患者的1/2期臨床試驗中，完成首例患者給藥。值得一提的是，這是一種基因生物標志物驅動(dòng)的“不限癌種”（tissue-type agonistic）的“籃子”臨床試驗。IDEAYA是一家專(zhuān)注于治療癌癥的精準醫學(xué)公司，致力于為生物標志物定義的癌癥群體，發(fā)現和開(kāi)發(fā)創(chuàng )新靶向和免疫腫瘤學(xué)藥物。

       這一1/2期臨床試驗將主要治療攜帶GNAQ或GNA11基因上的潛在致病熱點(diǎn)突變的實(shí)體瘤患者。在某些實(shí)體瘤中，GNAQ或GNA11的熱點(diǎn)基因突變，通常不與其他致癌基因突變重疊（例如BRAF和NRAS基因突變）。