阿爾茨海默氏癥一直是新藥研發(fā)的重災區，該領(lǐng)域研發(fā)失敗率超過(guò)99%。過(guò)去幾年，包括禮來(lái)、阿斯利康、強生、輝瑞、羅氏在內的制藥巨頭投資達數十億美元之巨的多個(gè)靶向β淀粉樣蛋白的單抗藥物均在III期臨床慘遭失敗，為該領(lǐng)域的投資前景蒙上了厚厚的陰云。之后，另一很有前途的新藥類(lèi)別——BACE抑制劑，成功取代抗體藥物站在了阿爾茨海默氏癥研發(fā)的舞臺中央。
BACE（β淀粉樣蛋白裂解酶）是β淀粉樣蛋白產(chǎn)生過(guò)程中的關(guān)鍵酶，靶向抑制BACE可減少β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，這被認為能夠減少大腦中因**寡聚體和原纖維聚集導致的淀粉樣斑塊形成，這可能會(huì )產(chǎn)生潛在的疾病緩解作用，從而減緩阿爾茨海默氏癥的進(jìn)展。
然而，BACE抑制劑似乎也不大可能打破魔咒。2018年初，BACE領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊默沙東宣布終止verubecestat的III期臨床項目；2018年6月，禮來(lái)和阿斯利康聯(lián)合宣布終止lanabecestat的全球III期項目。兩藥物項目終止的原因一致：獨立數據監測委員會(huì )評估后認為，即便這些項目完成也不太可能達到主要終點(diǎn)。
就在最近，BACE領(lǐng)域再次傳來(lái)噩耗，安進(jìn)、諾華及Banner阿爾茨海默病研究所聯(lián)合宣布終止BACE1抑制劑CNP520（umibecestat）在阿爾茨海默預防倡議生成項目（APIGP）中的關(guān)鍵性II/III期臨床研究。該項目旨在調查CNP520在基于年齡和遺傳狀況評估存在癥狀發(fā)生高風(fēng)險的患者中預防或延遲阿爾茨海默氏癥發(fā)病的安全性和有效性。終止的原因是：在一次定期、預先計劃的審查中，對非盲數據的評估發(fā)現，與安慰劑組相比，CNP520治療組認知功能的某些指標惡化速度更快。
安進(jìn)與諾華在2015年8月達成戰略合作，開(kāi)發(fā)阿爾茨海默氏癥的創(chuàng )新療法。雙方研究人員很清楚早期的BACE抑制劑臨床試驗中出現的問(wèn)題，但這些問(wèn)題在CNP520的早期研究中并沒(méi)有被發(fā)現。關(guān)于此次APIGP項目終止，研究調查員已被告知該決定，并將聯(lián)系研究受試者，停止治療并討論下一步，包括酌情進(jìn)行隨訪(fǎng)。三方將進(jìn)行進(jìn)一步的分析，以便更好地了解APIGP項目的數據。
除了CNP520，今年初，還有兩種靶向β淀粉樣蛋白的單抗藥物——羅氏和AC Immune公司的crenezumab以及衛材和渤健的aducanumab相繼在III期臨床遭遇失敗并被放棄開(kāi)發(fā)。這些失敗似乎已經(jīng)為β淀粉樣蛋白理論劃出了清晰的界限。
目前，在BACE領(lǐng)域僅剩下一個(gè)主要的藥物項目，即衛材和渤健的elenbecestat。在一項小規模臨床研究中，該藥在改善認知方面表現出積極作用，且沒(méi)有神經(jīng)**癥狀或萎縮加劇的跡象。今年3月，elenbecestat順利通過(guò)了第8次安全審查，III期項目得以繼續向前推進(jìn)。該藥也被譽(yù)為BACE領(lǐng)域“最后的希望”。
據世界衛生組織統計，截止2012年，全球已有超過(guò)3600萬(wàn)阿爾茨海默氏癥患者，預計到2050年患者人數將超過(guò)1億3千萬(wàn)。
該領(lǐng)域新藥研發(fā)異常艱難，慘淡景象滿(mǎn)目皆是，但令人欣慰的是，盡管失敗風(fēng)險極高，但尚無(wú)證據表明生物醫藥行業(yè)將要放棄。這些不成功的嘗試是至關(guān)重要的墊腳石，將幫助推動(dòng)對極其復雜的神經(jīng)系統疾病的認識，同時(shí)提供新的線(xiàn)索并調整研究方向。
當前，已有一些公司將目光轉向了新興的免疫神經(jīng)學(xué)、表觀(guān)遺傳學(xué)、微生物組學(xué)、基因治療領(lǐng)域，盡管這些嘗試仍處于非常早期的階段。隨著(zhù)科學(xué)的不斷進(jìn)步，堅信AD終將被攻克。
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