一直以來(lái)，包括NCCN和ESMO在內的各大指南，并不常規推薦AJCC分期Ⅱ期的結腸癌術(shù)后輔助化療，AJCC是最常用也是最能反應腫瘤預后的分期工具，Ⅱ期結腸癌通常認為預后較好，但既往研究顯示，根據第7版AJCC分期，Ⅱ期結腸癌的5年生存率，尤其是ⅡB 期和ⅡC期不及ⅢA期和ⅢB期，出現了異乎常理的生存結果。與之相應的是20年前在5-氟尿嘧啶（5-FU）時(shí)代，就已有Ⅱ期結腸癌術(shù)后輔助化療究竟是否獲益以及獲益多少的研究，時(shí)至今日仍未得出完全明確的結論。2019 ASCO年會(huì )的教育專(zhuān)場(chǎng)，來(lái)自加拿大的Sharlene Gill教授、美國的Jeffrey Meyerhardt教授 和Christine Veenstra教授共同追溯了Ⅱ期結腸癌術(shù)后輔助化療探索的歷史、影響治療選擇的因素（風(fēng)險分層）以及基因檢測對輔助治療選擇的影響。

       一份常見(jiàn)病例引發(fā)的思考

       69歲女性，橫結腸癌術(shù)后4周，病理提示腫瘤細胞分化差，檢測了15個(gè)淋巴結，均為陰性，存在淋巴血管侵犯，無(wú)神經(jīng)周?chē)址?，切緣陰性，病理分期pT3N0。免疫組化顯示MLH1（-），提示為dMMR，術(shù)前CEA正常。這例患者是否應行輔助化療？是否應行含鉑輔助化療以及化療持續時(shí)間？如果患者是pMMR，T3N0M0，不具備任何高危因素，是否會(huì )改變治療決定？

       Ⅱ期結腸癌術(shù)后輔助化療研究發(fā)展簡(jiǎn)史

       奧沙利鉑前時(shí)代

       2004年的一項薈萃分析中，納入7項隨機研究，共3300余例Ⅱ和Ⅲ期結腸癌，其中44%為淋巴結陰性。所有患者中，術(shù)后5-FU輔助化療使得復發(fā)風(fēng)險下降30%，死亡風(fēng)險下降26%，所有亞組患者均有獲益，無(wú)論年齡、性別、T分期、腫瘤位置和淋巴結狀態(tài)，但治療獲益程度并不相同，確切原因并不清楚，考慮可能與Ⅱ期結腸癌中更高比例的dMMR有關(guān)。5年后 ACCENT進(jìn)行的結腸癌輔助化療的meta分析中，納入18項含5-FU輔助化療的臨床研究，共21000余例患者，34%為淋巴結陰性，結果顯示化療患者較單純觀(guān)察患者有明顯獲益，8年總生存率改善5%。

       前瞻性研究中最受矚目的是 UK QUASAR研究，所有納入患者均為結腸癌術(shù)后且無(wú)明確化療適應證，1∶1隨機分入觀(guān)察組或含5-FU的輔助化療組，結果再次證實(shí)化療患者有生存獲益，風(fēng)險比0.82，轉化為5年生存率差別為3.6%，不過(guò)遺憾的是這項研究中只有90% 的患者是Ⅱ期結腸癌，70%原發(fā)灶為結腸。

       奧沙利鉑時(shí)代

       根據以上數據，可以明確5-FU輔助化療，Ⅱ期結腸癌有中等程度無(wú)病生存獲益和潛在總生存獲益，獲益程度在3% ~5%。5-FU基礎上聯(lián)合奧沙利鉑（現代標準治療）用作結腸癌Ⅱ和Ⅲ期的輔助治療獲益又是如何呢？MOSAIC研究中40%患者為Ⅱ期，根據分期分層結果顯示，Ⅲ期患者有顯著(zhù)的5年無(wú)病生存獲益，改善 7.5%，但Ⅱ期患者的5年無(wú)病生存絕對獲益并不具有統計學(xué)差異。6年總生存分析顯示，Ⅲ期患者生存率改善4%，而Ⅱ期患者并無(wú)顯著(zhù)總生存獲益。進(jìn)一步探索性分析攜帶一項風(fēng)險因素的Ⅱ期患者，風(fēng)險因素包括T4、穿孔、腸梗阻、分化差、血管侵犯或淋巴結切除不充分，符合分析條件的患者超過(guò)600例，3年無(wú)病生存率改善7%，5年無(wú)病生存改善仍為7%～8%，但6年總生存獲益非常有限，只有1.7%，不具統計學(xué)差異。

       2004年ASCO指南不常規推薦Ⅱ期疾病行術(shù)后輔助化療，但對具有高危風(fēng)險因素的患者可考慮使用術(shù)后輔助化療，此后ASCO未再就此作出任何修改。ESMO指南最后一次更新是在2012年，同樣不常規推薦Ⅱ期疾病術(shù)后輔助化療，有高危風(fēng)險因素時(shí)可考慮。

       何為Ⅱ期結腸癌的高風(fēng)險因素

       這恐怕是每個(gè)結腸癌專(zhuān)科醫生最為熟知的內容，其中AJCC分組標準應用最廣泛，即ⅡA（T3N0）、ⅡB（T4aN0）和ⅡC （T4bN0），生存結果研究顯示，T4患者尤其是T4b 患者的生存甚至差于Ⅲ期患者，所以T4一直被認為是預后作用的臨床病理因素。其他經(jīng)ASCO、ESMO和NCCN得到一致認可的高風(fēng)險預后因素包括分化差（錯配修復缺陷患者除外）、梗阻、穿孔、淋巴結切除不充分、淋巴血管侵犯、神經(jīng)周?chē)址负颓芯夑?yáng)性，上述因素均可能影響輔助治療決定。

       還有一些不良預后因素，但較具爭議性，主要源于不能確定這些因素是否適合獨立應用或是真的具有預后作用。這些因素包括術(shù)前增高的CEA、腫瘤出芽、淋巴結內孤立轉移的腫瘤細胞、原發(fā)腫瘤位置、缺少 CDX2表達、pMMR和BRAF突變，目前比較明確的是錯配修復狀態(tài)對于Ⅱ期結腸癌非常重要。高度微衛星不穩定或是錯配修復缺陷是錯配修復基因胚系突變的林奇綜合征或是錯配修復基因表觀(guān)失活（主要是CpG島甲基化）的散發(fā)結腸癌的必然結果，此外BRAF突變時(shí)也常見(jiàn)上述改變。Ⅱ期結腸癌錯配修復缺陷發(fā)生率15%~20%，主要發(fā)生于右半結腸癌。研究已證實(shí)錯配修復缺陷的良好預后作用，單獨手術(shù)治療時(shí)無(wú)復發(fā)生存和總生存均良好，復發(fā)和死亡風(fēng)險降低 60%~70%。研究也嘗試明確錯配修復缺陷是否可以預測輔助性含5-FU化療的獲益，結果顯示無(wú)錯配修復缺陷的Ⅱ期疾病可因輔助化療而減少復發(fā)，而錯配修復缺陷疾病則無(wú)此獲益，提示 dMMR 是Ⅱ期結腸癌不可能獲益于5-FU 單藥輔助治療的始動(dòng)因素。

       綜上所述，對于已切除的Ⅱ期結腸癌，兩個(gè)最重要的預后因素是T分期和是否存在錯配修復缺陷。對于T3且為錯配修復缺陷者，觀(guān)察是合理選擇，不必給予輔助化療。對于T4疾病或是無(wú)錯配修復缺陷且具有高風(fēng)險因素者，輔助化療是合理選擇。但對于ⅡA且無(wú)錯配修復缺陷和其他風(fēng)險因素的患者，又該始何進(jìn)行分層治療？基因分層的研究非?；馃?，可能有助于指導這類(lèi)患者的輔助治療。目前已有一些商用基因分層工具，其預后作用已明確，但對于能否預測輔助治療獲益尚不清楚，因此指南暫未推薦常規使用基因分層指導Ⅱ期結腸癌的輔助治療。

       新的預后和指導治療的工具——基因分層

       究竟如何更好地對Ⅱ期結腸癌進(jìn)行分層輔助治療，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）可能對評估微小殘留病并指導治療很有幫助。微小殘留病定義為實(shí)體瘤根治性切除術(shù)后、出現明顯臨床表現前（影像學(xué)檢查或血清標志物陽(yáng)性），持續存在的微小轉移，認為是反應疾病復發(fā)的先兆。

       Jeanne Tie教授和其同事進(jìn)行了一項很有意義的研究，這項研究證實(shí)了 ctDNA 的預后作用，研究中共納入230例Ⅱ期結腸癌患者，前瞻性隨訪(fǎng)術(shù)后外周血中ctDNA的動(dòng)態(tài)變化，每3個(gè)月一次，共2年。結果顯示，研究中所有ctDNA陽(yáng)性患者的無(wú)復發(fā)生存更差，與ctDNA陰性者相比，風(fēng)險比18，與前面所述的所有風(fēng)險分層因素相比，預后作用更強。未接受化療的Ⅱ期患者中，ctDNA陽(yáng)性者8%，ctDNA陽(yáng)性的預后作用更強，與ctDNA陰性者相比，風(fēng)險比達28。ctDNA陰性者3年無(wú)復發(fā)生存率90%，幾乎所有ctDNA陽(yáng)性者均復發(fā)。

       那么ctDNA究竟可否用于指導Ⅱ期結腸癌的輔助治療選擇呢？此外輔助化療是否能將ctDNA陽(yáng)性轉化為 ctDNA陰性，使得微小殘留病陰性并有助于改善治療結果？COBRA研究將對這些問(wèn)題進(jìn)行探索性嘗試，這是一項Ⅱ/Ⅲ期研究，將ctDNA作為預測標志，所有患者均為通常認為無(wú)需輔助化療的低危ⅡA結腸癌，患者隨機分入觀(guān)察組和干預組，前者采集ctDNA并進(jìn)行評估，后者則根據ctDNA 指導治療，陽(yáng)性者接受6個(gè)月的含奧沙利鉑化療，陰性者觀(guān)察。希望這項研究給出答案。

       結語(yǔ)

       總體而言，目前Ⅱ期結腸癌根治術(shù)后并不常規推薦輔助化療，需要個(gè)體化評估患者可評估的預后因素并做出合理治療選擇，主要依據包括錯配修復狀態(tài)和已明確的臨床病理高風(fēng)險因素。同時(shí)需牢記治療風(fēng)險和**作用，也不要忘記對于患者本身最有意義的獲益以及患者愿意接受的治療風(fēng)險。對于pT3N0 且無(wú)高風(fēng)險因素患者，觀(guān)察是可接受的標準治療，對于有錯配修復缺陷的患者尤為如此。如需使用化療，對于pMMR且pT3N0伴一個(gè)或多個(gè)高風(fēng)險因素患者，給予卡培他濱或5-FU 單藥治療，對于高危 pT4，特別是T4bN0疾病則考慮同時(shí)聯(lián)合奧沙利鉑。期待COB RA研究明確是否可使用液體活檢指導輔助治療，也許會(huì )使ⅡA期結腸癌的輔助治療選擇更為精準。