鑒于FLAURA研究的陽(yáng)性結果，ESMO、NCCN等多個(gè)指南已經(jīng)將第三代EGFR TKI奧希替尼納入到晚期EGFR敏感突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線(xiàn)治療推薦。奧希替尼在臨床療效以及安全性方面均優(yōu)于第一代EGFR TKI，并且對腦轉移患者顯示出較好臨床療效。就EGFR敏感突變晚期NSCLC治療進(jìn)展和奧希替尼真實(shí)世界應用現狀等話(huà)題做一專(zhuān)訪(fǎng)。
EGFR敏感突變晚期NSCLC治療進(jìn)展
EGFR基因突變頻率在亞裔肺腺癌人群中達到50%甚至更高比例，對于這部分患者，EGFR TKI是重要的治療策略之一。目前臨床上已有第一代、第二代和第三代EGFR TKI可以選擇，雖然每種EGFR TKI在晚期NSCLC中的應用都有相應臨床試驗支持，但是當前ESMO、NCCN等指南均將第三代EGFR TKI奧希替尼作為EGFR敏感突變晚期NSCLC的一線(xiàn)治療證據級別推薦或首選推薦，這是基于FLAURA III期臨床研究數據，該研究中入組患者均為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者，通過(guò)一線(xiàn)使用奧希替尼與第一代EGFR TKI（吉非替尼/厄洛替尼）標準治療進(jìn)行頭對頭比較發(fā)現，奧希替尼一線(xiàn)治療可以顯著(zhù)延長(cháng)患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）至18.9個(gè)月，而標準EGFR TKI治療組的PFS僅為10.2個(gè)月。18.9個(gè)月是目前單藥治療EGFR敏感突變晚期NSCLC所能達到的最長(cháng)PFS。后續研究發(fā)現，一線(xiàn)奧希替尼治療組患者在疾病進(jìn)展后接受其他方案后續治療，其總體PFS仍?xún)?yōu)于第一代EGFR TKI一線(xiàn)治療疾病進(jìn)展后再接受奧希替尼治療的患者組。另外奧希替尼在腦轉移控制方面具有重要優(yōu)勢，臨床前研究結果表明奧希替尼可以更好地透過(guò)血腦屏障，從而有效控制中樞神經(jīng)系統（CNS）轉移病灶，降低新CNS轉移病灶進(jìn)展的風(fēng)險。
在安全性方面，FLAURA研究顯示奧希替尼毒副反應也比第一代EGFR TKI更低，尤其是間質(zhì)性肺炎、皮疹以及胃腸道反應等不良反應的發(fā)生率更低。
EGFR敏感突變晚期NSCLC患者EGFR TKI治療順序選擇
對于EGFR敏感突變晚期NSCLC患者，究竟是在第一代、第二代EGFR TKI耐藥后序貫第三代EGFR TKI治療，還是直接一線(xiàn)使用第三代EGFR TKI，目前臨床還未達成共識，還有待FLAURA研究最終的總生存期（OS）數據來(lái)指導決策。盡管中期分析結果顯示，相比標準EGFR TKI治療組，奧希替尼組降低了37%的死亡風(fēng)險（HR =0.63，95% CI 0.45～0.88，P=0.0068)，但這一結論還需要最終研究結果證實(shí)。
在臨床工作中，如何對EGFR TKI藥物進(jìn)行排兵布陣，需要醫生根據患者的具體情況進(jìn)行綜合考慮。肺癌精準治療包括以下兩個(gè)方面：第一是精準的分子檢測；第二是將多種藥物進(jìn)行精準整合，讓患者在時(shí)間內接受的治療。由于奧希替尼能更好的穿透血腦屏障，并且在療效和毒副反應方面優(yōu)于第一代EGFR TKI，因此我認為對于腦轉移、存在T790M突變、對生活質(zhì)量要求較高和經(jīng)濟條件允許的患者，應該優(yōu)先選擇一線(xiàn)奧希替尼治療。
奧希替尼臨床應用現狀
AURA3研究發(fā)現，在一線(xiàn)接受第一代EGFR TKI治療出現耐藥的患者中，約50%存在T790M突變，這表明理論上50%的接受第一代EGFR TKI治療的患者后續有機會(huì )接受奧希替尼治療，但前提是存在T790M突變的患者可以全部接受后線(xiàn)治療，而真實(shí)世界數據并非如此?？紤]到患者的依從性問(wèn)題，如果在一線(xiàn)治療出現耐藥，并且PFS獲益相對較短的情況下，患者可能會(huì )對治療失去信心。在真實(shí)世界中，真正有機會(huì )進(jìn)行二線(xiàn)治療的患者比例并不是特別高。
在分子檢測方面，現階段有很多手段可以進(jìn)行基因檢測，但是一部分患者在第一代EGFR TKI耐藥后，會(huì )出現沒(méi)有合適標本進(jìn)行檢測的情況。此外，血液檢測雖然特異性較高，但是敏感性相對較低，假陰性情況時(shí)有出現。這些患者會(huì )因此喪失接受奧希替尼治療的機會(huì )，也就喪失了進(jìn)一步生存獲益的機會(huì )。
奧希替尼在NSCLC腦轉移治療中的優(yōu)勢
肺癌腦轉移發(fā)生率非常高，至少有45%~50%的肺癌患者在疾病進(jìn)程中會(huì )發(fā)生腦轉移。在EGFR TKI治療過(guò)程中，腫瘤細胞容易把腦當作避難所，也更容易轉移到腦。因此，很多學(xué)術(shù)會(huì )議都把肺癌腦轉移作為單獨話(huà)題討論。作為第三代EGFR TKI，奧希替尼的優(yōu)勢除了針對T790M特異性靶點(diǎn)，進(jìn)而克服耐藥外，還有一個(gè)優(yōu)勢在于可以在腦實(shí)質(zhì)或腦脊液中達到更高的血藥濃度分布，這一臨床前研究結果成功解釋了奧希替尼對腦轉移的較好臨床療效?？傮w而言，奧希替尼可以更好地控制腦轉移病灶，降低新CNS轉移病灶進(jìn)展的風(fēng)險。
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