2019年ASCO年會(huì )上，突破性研究KEYNOTE-062結果公布，為免疫治療進(jìn)軍胃癌一線(xiàn)治療點(diǎn)亮希望，在業(yè)界引起巨大反響，同時(shí)也因研究設計和結果的復雜性引發(fā)諸多熱議。特邀中國人民解放軍總醫院第五醫學(xué)中心的徐建明教授和復旦大學(xué)附屬中山醫院的劉天舒教授，對該研究做深度解讀。
胃癌免疫治療現狀
晚期胃癌的化療療效不盡如人意，而對于靶向治療，有明確靶點(diǎn)的HER2陽(yáng)性人群占比很少，因此迫切需要開(kāi)發(fā)出更好的藥物，使患者獲得更長(cháng)的生存獲益。當前，免疫治療在腫瘤領(lǐng)域的研究如火如荼?；贏(yíng)TTRACTION 02和KEYNOTE-059研究，PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗已寫(xiě)入胃癌指南的三線(xiàn)治療推薦。在KEYNOTE-059研究中，總體人群的客觀(guān)緩解率（ORR）是11.6%，但在CPS評分比較高的PD-L1陽(yáng)性患者中，ORR達到15.5%，因此在晚期胃癌的免疫治療中希望有一個(gè)明確的標志物能夠幫助我們判斷治療有效的獲益人群。
KEYNOTE-062研究解讀
KEYNOTE-062是帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療對比單純化療治療晚期胃/胃食管結合部腺癌的Ⅲ期研究，該研究有2個(gè)終點(diǎn)，第1個(gè)研究終點(diǎn)達到預期，帕博利珠單抗單藥與化療相比顯示出非劣效性，而且在CPS≥10的患者中，顯示出優(yōu)效性。因此未來(lái)PD-1單抗帕博利珠單抗用于胃癌一線(xiàn)治療將會(huì )得到全世界腫瘤專(zhuān)家的認可。對于CPS≥10的患者，帕博利珠單抗可能會(huì )成為未來(lái)的一線(xiàn)標準治療選擇。而研究的第2個(gè)終點(diǎn)未達到，帕博利珠單抗聯(lián)合化療沒(méi)有優(yōu)效于單純化療，這實(shí)際上存在很多爭議。我個(gè)人認為，主要問(wèn)題是東西方人群的免疫微環(huán)境不同，高加索人種的腫瘤微環(huán)境中，免疫處于更加活躍的狀態(tài)，而亞裔人群則處于更加抑制的狀態(tài)，因此，白種人和亞裔人種間，免疫治療與化療聯(lián)合的獲益程度可能會(huì )不同，雖然KEYNOTE-062研究聯(lián)合化療組的亞組分析結果還沒(méi)有報道，但是在以往新加坡人針對腫瘤微環(huán)境做的基礎研究中，高加索人種與日本人相比較，免疫微環(huán)境差別非常大，無(wú)論CD8、CD68、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）還是Treg的差別都很大。這種免疫微環(huán)境的差別可能使得免疫聯(lián)合化療對東西方人種的獲益產(chǎn)生了差別，當然這個(gè)猜想還有待于KEYNOTE-062研究最終結果的證實(shí)。
今年ASCO年會(huì )上公布的KEYNOTE-062研究引起大家很大的關(guān)注，主要是這個(gè)研究的設計比較復雜，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比化療是優(yōu)效性檢驗，帕博利珠單抗單藥對比化療是非劣效性檢驗。研究結果頗令人意外。因為按原來(lái)的設想，帕博利珠單抗聯(lián)合化療應該優(yōu)于化療，但實(shí)際上最終的統計學(xué)結果卻顯示無(wú)差異。而帕博利珠單抗單藥與化療相比，確實(shí)達到了預設的非劣效目標，而且在CPS評分比較高的人群中顯示出優(yōu)效性的結果。這提示我們，標志物的選擇非常關(guān)鍵，PD-L1的表達越高， 從PD-1抑制劑中獲益的可能性就會(huì )越大。在臨床實(shí)踐中，我們應該關(guān)注每個(gè)患者腫瘤標本的PD-L1表達，并對PD-L1表達的檢測方法、檢測試劑、判讀標準等加以規范。
聯(lián)合治療雖然沒(méi)有獲得預想的結果，但我們并不否認帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為一線(xiàn)治療的可能性，研究失敗或許是因為沒(méi)有找到更好的獲益人群。除了KEYNOTE-062，關(guān)于晚期胃癌一線(xiàn)免疫治療的研究還有很多，研究中大家都在關(guān)注如何富集優(yōu)效性的人群。關(guān)于富集優(yōu)勢人群的指標，僅僅PD-L1的表達就已經(jīng)足夠，還是要聯(lián)合其他的指標，有待進(jìn)一步探索。
KEYNOTE-062研究對臨床實(shí)踐及未來(lái)研究的啟示意義
從KEYNOTE-062研究中，我們可以看到帕博利珠單抗單藥在一部分人群中確實(shí)很有效。我認為，在化療不耐受的人群當中，可以考慮采用免疫治療單藥作為一線(xiàn)治療。對于驅動(dòng)基因如HER2陰性的人群，免疫單藥可以作為一線(xiàn)治療的選擇；而對于HER2擴增的人群，還是以靶向治療聯(lián)合化療為主，在此基礎上聯(lián)合免疫治療，如 2019年初召開(kāi)的ASCO GI大會(huì )上報道了一項帕博利珠單抗 曲妥珠單抗 化療一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性轉移性胃癌的Ⅱ期研究，結果顯示聯(lián)合方案耐受性良好，且療效鼓舞人心，ORR達87%，DCR達到，在中位隨訪(fǎng)6.6個(gè)月后，12個(gè)月的總生存（OS）率達到76%。該研究提示對于HER2陽(yáng)性的胃癌，基于精準的生物標志物檢測的基礎上，免疫治療依然能取得很好的療效。此外，一線(xiàn)化療后以免疫治療作為維持治療也是一個(gè)值得探索的方向，因為總體來(lái)說(shuō)免疫治療的安全性和耐受性較好，有作為維持治療的應用空間，當然這需要相應研究加以證實(shí)。
免疫治療的生物標志物探索
既往研究表明，除PD-L1陽(yáng)性患者外，MSI-H和EBV感染的人群也能從免疫治療中獲益，證據比較充分。胃癌PD-L1、dMMR/MSI-H和EBV是目前已寫(xiě)入指南的免疫治療生物標志物。我們要求每一例胃癌患者都能夠對這些標志物做相應的檢測，以給予最合適的治療。
對于胃癌的免疫治療療效預測生物標志物PD-L1表達，先是沿用肺癌中采用的腫瘤細胞上PD-L1的表達即TPS，現在已逐漸過(guò)渡到CPS。因為對于食管癌和胃癌來(lái)說(shuō)，TPS表達的絕對量沒(méi)有在肺癌中那么高，所以無(wú)法以TPS區分獲益人群。而在腫瘤周?chē)奈h(huán)境中，炎性細胞表面也表達PD-L1，因此通過(guò)不同的CPS域值能更好地把獲益人群從總體人群中區分開(kāi)。如KEYNOTE-059中帕博利珠單抗在CPS≥1的患者中療效更好。此外，CPS在食管癌免疫治療中的療效預測價(jià)值也已得到證實(shí)。
KEYNOTE-181是一項帕博利珠單抗對比化療二線(xiàn)治療晚期或轉移性食管鱗癌（SCC）或腺癌的隨機Ⅲ期研究，該研究有3個(gè)終點(diǎn)，一個(gè)針對ITT人群，一個(gè)針對SCC人群，另一個(gè)針對PD-L1陽(yáng)性人群。PD-L1指標以CPS≥10作為界值。結果顯示，在CPS≥10的患者人群中，帕博利珠單抗組生存獲益明顯優(yōu)于化療組，而且兩組間的絕對獲益差異遠遠超過(guò)ITT人群和SCC患者。該研究提示：在食管癌當中，第一，免疫單藥二線(xiàn)治療的數據是比較充分的；第二，能夠獲益的人群也是比較明確的，那就是CPS≥10的人群。因此CPS評分格外重要。而CPS評分的準確性有賴(lài)于病理檢測和判讀的標準化和規范化，這樣我們才能在基于生物標志物的基礎上富集到獲益的人群。
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