BRAF V600E突變見(jiàn)于高達15％的轉移性結直腸癌（mCRC）患者，該突變提示預后不良。對初始治療抵抗的患者，標準化療和生物制劑組合的客觀(guān)緩解率（ORR）通常低于10％，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）大約分別為2個(gè)月和4~6個(gè)月。BEACON CRC研究在先前的安全性引入階段入組了30例BRAF V600E突變且先前接受過(guò)1或2個(gè)方案治療失敗的mCRC患者，評估了encorafenib binimetinib 西妥昔單抗的安全性、耐受性和療效，確認該三藥聯(lián)合方案安全性可接受且療效頗具前景，因此繼續完成了該研究的隨機部分。2019年7月3~6日西班牙巴塞羅那召開(kāi)的ESMO第21屆世界胃腸道腫瘤大會(huì )（ESMO WCGC）上，該研究作為突破性口頭摘要（LBA-006），公布了隨機部分的結果。
BEACON CRC： a randomized， 3-Arm， phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer
研究背景
對于BRAF V600E突變mCRC，單用BRAF抑制劑僅帶來(lái)邊緣性的臨床獲益，而臨床前研究表明，BRAF抑制劑與EGFR抑制劑聯(lián)用有協(xié)同作用。后續采用EGFR單抗聯(lián)合BRAF抑制劑維羅非尼（vemurafenib）或達拉非尼（dabrafenib）的臨床研究驗證了這一發(fā)現。此外，有研究發(fā)現在BRAF抑制劑基礎上聯(lián)合MEK抑制劑能達到更好的抗腫瘤效果。BRAF抑制劑encorafenib、MEK抑制劑binimetinib已被歐美批準用于BRAF V600E突變黑色素瘤患者的一線(xiàn)治療。近期的一項Ⅱ期研究將encorafenib與西妥昔單抗雙藥聯(lián)合用于經(jīng)治BRAF V600E突變mCRC取得了有前景的療效和安全性結果，ORR達24%，PFS達4.2個(gè)月，OS達9.3個(gè)月?；谠撗芯康慕Y果，BEACON研究獲批進(jìn)行。
研究設計
BEACON CRC研究（NCT02928224）是一項多中心、隨機、開(kāi)放標簽的3臂Ⅲ期研究，旨在評估encorafenib 西妥昔單抗±binimetinib（三藥聯(lián)合或雙藥聯(lián)合）與研究者選擇的伊立替康 西妥昔單抗（對照）或FOLFIRI（5-FU 伊立替康） 西妥昔單抗（對照）對于BRAF V600E突變mCRC患者的療效和安全性，患者均為在疾病轉移后接受過(guò)1或2個(gè)治療方案后進(jìn)展。主要終點(diǎn)是三藥聯(lián)合對比對照組的OS和ORR，ORR經(jīng)盲法中心評估；次要終點(diǎn)包括雙藥聯(lián)合組對比對照組的OS，以及PFS、緩解持續時(shí)間和安全性。
研究結果
665例患者被隨機分配接受三藥聯(lián)合（n = 224）、雙藥聯(lián)合（n = 220）或一種對照方案（n = 221）治療。中位OS在三藥聯(lián)合組為9.0個(gè)月，對照方案組為5.4個(gè)月（HR，0.52；95％ CI，0.39~0.70；P <0.0001）。經(jīng)盲法中心評估確認的ORR在三藥組為26％，對照組為2％（P <0.0001）。雙藥聯(lián)合組的中位OS為8.4個(gè)月（與對照組對比的HR為0.60；P = 0.0003）。不良事件與既往研究報告的一致。≥3級不良事件發(fā)生率在三藥聯(lián)合組為58％，雙藥聯(lián)合組為50％，對照組為61％。
研究結論
在BEACON CRC研究中，與目前的標準化療相比，encorafenib binimetinib 西妥昔單抗改善了BRAF V600E突變型mCRC患者的OS和ORR，其安全性與每種藥物的已知安全性一致。該靶向治療方案應作為該患者群體的新標準治療方案。
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