有人說(shuō)：“大多數兒童急性淋巴細胞白血病能夠得到治愈，這是癌癥治療史上最偉大的成功故事。”

       對于當父母的人來(lái)說(shuō)，最見(jiàn)不得的就是孩子得病，更不要說(shuō)孩子得惡性腫瘤了。急性淋巴細胞白血?。ê?jiǎn)稱(chēng)“急淋”，英文簡(jiǎn)稱(chēng)ALL）是一種常見(jiàn)的兒童惡性腫瘤，曾經(jīng)奪走兒童生命的一大殺手。但是，在不到60年時(shí)間里，這種病的治愈率已經(jīng)從0%提高到90%以上。

       曙光初現

       兒童急性白血病的現代療法首先要歸功于西德尼?法伯（Sidney Farber）博士。這是一位在癌癥治療史上響當當的人物，被稱(chēng)為“現代化療之父”，哈佛大學(xué)附屬的丹納-法伯癌癥研究所就是以他和丹納基金會(huì )命名的。

       法伯博士于20世紀40年代在波士頓兒童醫院當病理醫生。當時(shí)人們剛剛找到治愈惡性貧血的方法。惡性貧血是一種由維生素B-12缺乏引起的疾病，其特征是骨髓中大量存在未成熟的紅細胞。當時(shí)已經(jīng)發(fā)現葉酸可以治療嬰兒期和孕期出現的類(lèi)似貧血。

       法伯博士開(kāi)始認為急淋有著(zhù)跟惡性貧血相似的特征，比如不成熟血細胞和貧血，所以想試試葉酸是否能治療急淋。他在一些患兒中進(jìn)行了試驗，結果不但沒(méi)效果，并且還使病情惡化了。

       于是，法伯博士推斷，葉酸可能既刺激了正常細胞的生長(cháng)，也刺激了白血病細胞的生長(cháng)，所以他試圖用葉酸的拮抗劑氨基蝶呤來(lái)阻斷這種刺激。這種藥物帶來(lái)了暫時(shí)的緩解，患兒的正常血細胞和健康狀況都有了短暫的恢復。法伯博士在1948年6月3日的《新英格蘭醫學(xué)雜志》上報道了他的發(fā)現，這為20世紀50年代及以后的重大進(jìn)步奠定了基礎。

       1950年，格特魯德?埃利恩（Gertrude Elion）博士和喬治?希欽斯（George Hitchings）博士開(kāi)發(fā)出6-巰基嘌呤(6-MP)，這種藥能干擾DNA的合成，殺死快速生長(cháng)的細胞（如白血?。?。這兩位科學(xué)家后來(lái)一起獲得了1988年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

       除了6-MP以外，當時(shí)還有糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤（另一種抗葉酸藥物）也被用于急淋患兒，可以使生存期和生存質(zhì)量獲得短暫的改善。

       但這些改善都只是暫時(shí)的，因為急淋對這些藥物總是會(huì )產(chǎn)生耐藥性。不過(guò)，這些早期的成功引起了科學(xué)家們極大的興趣；更重要的是，科學(xué)家們開(kāi)始有組織地行動(dòng)起來(lái)。由于兒童白血病相對比較少見(jiàn)，因此幾個(gè)機構的研究人員開(kāi)始合作，成立了兩個(gè)多機構組成的“白血病小組”，來(lái)加速新療法的研究。

       在1949年至1954年間，科學(xué)家們對兒童急淋的化療藥物甲氨喋呤、皮質(zhì)類(lèi)固醇和6-MP加以組合，進(jìn)行了臨床試驗。使用這些新的化療藥物組合的患兒雖然活得長(cháng)了一些，但遺憾的是，他們最終仍然全部死亡，通?；畈贿^(guò)一年。

       整體治療

       圣猶達兒童研究醫院（ St. Jude Children’s Research Hospital）的現任CEO詹姆斯?唐寧（James Downing）博士曾經(jīng)說(shuō)過(guò)：“是唐納德?平克爾（Donald Pinkel）博士將‘治愈’這個(gè)詞帶到了癌癥領(lǐng)域。”

       1962年，平克爾博士開(kāi)始擔任這家醫院的第一任CEO時(shí)，兒童癌癥被認為都是無(wú)法治愈的。由于前面說(shuō)的這些藥物相繼在急淋中獲得暫時(shí)的成功，平克爾博士和同事們把注意力集中在這種疾病上。

       他們提出，治愈這種疾病存在四大障礙：耐藥性、藥物**、腦膜復發(fā)，以及最重要的——悲觀(guān)主義。

       他們在1962年開(kāi)始了“整體治療”（total therapy），這是一項旨在永久治愈急淋的治療計劃，使用新的藥物組合來(lái)改善治療反應。因為急淋往往在中樞神經(jīng)系統中復發(fā)，所以他們加用了頭部放射治療，以及把藥物注射到腦脊液中。

       這種治療方案取得了重大進(jìn)展，顯著(zhù)減少了這種類(lèi)型的復發(fā)。最終，在1967年至1968年的第五次整體治療研究中，治愈率達到了50%，這是第一次獲得這么高的治愈率。這一治療方案至今仍在使用，當然已經(jīng)經(jīng)過(guò)了許多次的優(yōu)化：比如，對于預防大多數急淋患兒腦膜復發(fā)，放療已被更好的全身用藥和腦脊液給藥所取代。

       兒童急淋可以治愈！平克爾博士等先后在1971年和1972年兩次發(fā)表論文闡述這一理念。但許多同仁認為這是不負責任的，會(huì )給患者以虛假的希望。當然，事實(shí)證明他們錯了。

       20世紀70年代，對于白血病研究者來(lái)說(shuō)，是一個(gè)碩果累累的年代。感染和出血控制的改善、護理水平的提高、公共資源的增加，特別是參與研究的兒童和家庭的勇氣和信念，使得平穩、持續地進(jìn)步成為可能。

       由于他的重大貢獻，平克爾博士后來(lái)獲得了包括拉斯克獎在內的許多重要獎項。

       靶向治療

       盡管急淋的治療取得了如此重大的進(jìn)步，但仍然有一部分患兒治療效果不好。這部分患兒存在一種染色體異常——費城染色體。費城染色體的出現，是因為發(fā)生了染色體的易位——人類(lèi)的9號染色體與22號染色體發(fā)生了一部分的交換，讓22號染色體短上那么一截。

       這種染色體異常最初是在慢性髓性白血病患者中發(fā)現的。后來(lái)的事情，大家看e藥環(huán)球以前推送的文章就知道了：誕生了一種名叫伊馬替尼（商品名：格列衛）的藥物，這種藥把慢性髓性白血病的5年生存率從30%提高到了89%！

       并且，具有費城染色體的急淋患兒，也能用伊馬替尼治療，治愈率達到70%！

       免疫治療

       2010年5月，當時(shí)年僅5歲的艾米麗?懷特海（Emily Whitehead）被診斷出患有急淋。盡管當時(shí)兒童急淋的治愈率已經(jīng)很高，但艾米麗卻不幸復發(fā)了。經(jīng)治療再次緩解后，原計劃在2012年2月進(jìn)行骨髓移植，但艾米麗在移植日期前幾周又復發(fā)了。醫生覺(jué)得已經(jīng)無(wú)能為力，建議家長(cháng)讓她回家接受臨終關(guān)懷。

       但艾米麗的父母不愿意放棄。他們聽(tīng)說(shuō)了一種革命性的新療法，叫做T細胞療法（嵌合抗原受體T細胞療法，簡(jiǎn)稱(chēng)CAR-T）。2012年4月，艾米麗參加了1期臨床試驗，成為世界上第一個(gè)接受這種治療的兒童。這個(gè)過(guò)程包括收集她的T細胞，對其進(jìn)行基因重排以識別和攻擊癌細胞，并將修飾后的細胞輸回艾米麗的血液。

       在當時(shí)，這種治療是高度實(shí)驗性的，但這是艾米麗的唯一機會(huì )。治療期間，嚴重的過(guò)度免疫反應一度導致艾米麗發(fā)生了器官衰竭，經(jīng)過(guò)治療才好轉。不過(guò)，令人難以置信的是，CAR-T療法終于奏效了！并且，自2012年5月以來(lái)，艾米麗一直處于緩解狀態(tài)。

       2017年，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準第一種CAR-T療法用于治療復發(fā)或難治性?xún)和湍贻p成人急性淋巴細胞白血病。

       后記

       有一本介紹癌癥治療史的暢銷(xiāo)書(shū)——《眾病之王：癌癥傳》，后來(lái)又有人在這本書(shū)的基礎上拍攝了一部記錄片。書(shū)和電影記錄了法伯博士、平克爾博士等為癌癥治療做出巨大貢獻的醫生、科學(xué)家，也記錄了艾米麗一家和其他積極支持癌癥研究和治療的患者、家屬、社會(huì )各界人士。

       的確，癌癥治療能有今天這樣大的進(jìn)步，就是靠醫生、科學(xué)家、患者、家屬，以及社會(huì )各界人士的努力合作才取得的。讓我們期待更多更好的治療早日問(wèn)世，造福更多患者！

       參考資料

       [1]ASH.RetrievedJul 10,2019,fromhttps://www.hematology.org/About/History/50-Years/1530.aspx

       [2]http://Former St. Jude CEO and Director Donald Pinkel, MD, revolutionized pediatric acute lymphoblastic leukemia treatment.RetrievedJul 10,2019,fromhttps://www.stjude.org/about-st-jude/stories/making-a-difference/donald-pinkel-md-led-st-jude-as-its-first-director.html

       [3] 藥明康德微信公眾號. 格列衛誕生記

       [4] Emily’s Story.RetrievedJul 10,2019,fromhttps://emilywhiteheadfoundation.org/emily-whitehead-story/