蛋白質(zhì)泛素化修飾在其翻譯后修飾中具有重要作用，可以通過(guò)調控蛋白或抑制蛋白的穩定性與活性，影響細胞的生長(cháng)與發(fā)展。在癌癥研究中，發(fā)現蛋白質(zhì)泛素化能夠通過(guò)調節某些關(guān)鍵蛋白的穩定性或活性，參與多種癌癥的發(fā)病機制。蛋白質(zhì)通過(guò)泛素連接酶（E3）實(shí)現泛素化修飾，通過(guò)去泛素化沒(méi)（DUB）實(shí)現逆轉。
近期的研究發(fā)現OTUD3能夠直接與PTEN蛋白相互作用并穩定PTEN，從而拮抗PI3K/AKT信號通路，抑制乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。在本次研究中，構建OTUD3基因敲除小鼠，并與自發(fā)性乳腺癌小鼠和誘導性非小細胞肺癌（NSCLC）雜交，發(fā)現OTUD3缺失導致乳腺癌易感性增加，而NSCLC降低。通過(guò)對組織進(jìn)行IHC免疫檢測，發(fā)現在人乳腺癌、肝細胞癌、結腸癌和宮頸癌中，OTUD3的表達水平降低，同時(shí)PTEN降低，同樣抑制腫瘤細胞增殖與轉移的作用。但是在人肺癌中卻是出現了令人意外的結果，OTUD3的表達升高，促進(jìn)了肺癌的發(fā)生發(fā)展。
為了解釋OUTD3促進(jìn)肺癌的分子機制，研究人員對OTUD3相互作用的伴侶蛋白進(jìn)行了研究，發(fā)現GRP78與OTUD3之間有直接的相互作用。GRP78是HSP70家族的重要成員之一，調控內質(zhì)網(wǎng)的穩態(tài)，發(fā)揮折疊和運輸蛋白的作用，并且能夠促進(jìn)腫瘤的增殖、轉移及抑制凋亡，與腫瘤的耐藥性密切相關(guān)。
在OTUD3過(guò)表達的細胞中去除內源性GRP78，可以抑制OTUD3誘導的細胞生長(cháng)和遷移，在異種移植實(shí)驗中GRP78缺失能夠抑制腫瘤的發(fā)展，結果表明OTUD3通過(guò)調節GRP78促進(jìn)了腫瘤的生長(cháng)和轉移。本研究首次鑒定出OTUD3是GRP78的去泛素化酶，在體內外導致肺癌細胞生長(cháng)和腫瘤發(fā)生。
總之，本研究通過(guò)系統深入的研究，利用OTUD3基因敲除小鼠揭示了OTUD3在不同腫瘤中的生物學(xué)功能。通過(guò)對不同癌癥組織的免疫檢測，確定泛素化酶OTUD3在肺癌中非但不能抑制腫瘤，反而發(fā)揮促癌功能，與其他癌癥存在差異。
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