今天BioMarin宣布將利用其A型血友病基因療法Valrox的一/二期臨床數據和部分三期臨床數據在今年年底申請加速審批上市。這個(gè)叫做Gener8-1的三期臨床20患者中有17位VIII號因子(F8)可以評價(jià)，其中8位23-26周F8水平中值超過(guò)40 IU/dL。據專(zhuān)家估計這個(gè)產(chǎn)品明年中期有望成為首款上市的A型血友病基因療法，預計價(jià)格在200-300萬(wàn)美元。排名第二的Spark并入羅氏受到FTC的盤(pán)查、可能與血友病市場(chǎng)壟斷潛力有一定關(guān)系，該收購將推遲到明年。Sangamo與輝瑞的SB-525也公布了一些早期數據，四位高劑量患者有二位觀(guān)察24周F8水平超過(guò)50 IU/dL，另外兩位因觀(guān)察時(shí)間較短（<10周）沒(méi)有達到這個(gè)水平、但增長(cháng)趨勢與前兩位患者當年類(lèi)似。Uniqure也公布了B型血友病基因療法AMT-061的早期數據，三位患者用藥36周的IV因子水平平均達到正常值的45%。
藥源解析
血友病是個(gè)罕見(jiàn)病里的常見(jiàn)病，市場(chǎng)總值在100-200億美元。標準療法既昂貴又不方便，成為新療法的爭奪焦點(diǎn)。羅氏的雙特異抗體Hemlibra是一個(gè)主要突破，這也是收購S(chǎng)park被FTC盤(pán)問(wèn)的原因，但部分患者產(chǎn)生藥物中和抗體是個(gè)麻煩事。雖然血友病治療窗口較大（有些正常人有150%的F8也沒(méi)有凝血障礙），但RNAi藥物Fitusiran因為凝血事件曾被叫停臨床試驗?，F在有上面提到的幾家基因療法公司都有望在幾年內進(jìn)入市場(chǎng)，所以BMRN盡量提前上市以獲得首創(chuàng )主動(dòng)權。賽諾菲前年斥資116億收購的BIVV有一個(gè)改良F8制劑BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN)在一個(gè)一/二期臨床顯示半衰期比rFVIII本身延長(cháng)近兩倍、使用會(huì )更方便，算是個(gè)微量創(chuàng )新。
SB-525數據看著(zhù)不錯，令今天SGMO股票一度上揚17%、BMRN下滑2%。但這畢竟是個(gè)很小試驗的早期數據，Valrox在24周時(shí)F8水平也差不多這個(gè)水平，但從30周開(kāi)始有所下滑。幸好后面三年下滑放緩、現在似乎穩定在20%左右。SB-525這個(gè)試驗有10個(gè)患者、4個(gè)劑量，只有劑量療效明顯、其它三個(gè)劑量F8水平只有輕微改善。但高劑量也有一例嚴重低血壓事件和一例轉氨酶升高、雖然都沒(méi)有太嚴重后果。Valrox的優(yōu)勢是已有高劑量患者觀(guān)察時(shí)間達到3年，雖然F8水平比巔峰時(shí)期有所下降但20%正常水平仍足以維持0%的年化出血率（ABR）、超過(guò)這個(gè)療效難度很大。BMRN另一個(gè)不容忽視的優(yōu)勢是生產(chǎn)設施?；虔煼ú煌趥鹘y藥物，大規模生產(chǎn)、配送還是一個(gè)重要技術(shù)障礙。SB-525的一個(gè)優(yōu)勢是免疫原性較低不用使用甾體激素預防免疫反應，而Spark的SP8001早期臨床使用了激素、療效也不如另外兩個(gè)產(chǎn)品。
除了遞送這個(gè)主要技術(shù)難題，基因療法因其不可逆性所以要求對干擾的生物過(guò)程有深刻理解、這也限制了這個(gè)領(lǐng)域的前進(jìn)速度?；虔煼ìF至少在低懸果實(shí)領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)入成熟期，如可以局部較低濃度給藥的眼科和中樞神經(jīng)。血友病是個(gè)治療窗口較大疾病，而且有個(gè)高活性天然變異F8可以利用。肝細胞可以表達F8、遞送效率不比太高也可以表達足夠水平的F8，這令系統給藥有了足夠的窗口。其它組織疾病如DMD難度可能要更大，因為需要一定比例肌肉細胞有一定比例的基因療法進(jìn)入才能有功能性改善。營(yíng)養肌蛋白也超過(guò)AAV的載藥能力，但最近輝瑞和Sarepta的微營(yíng)養肌基因療法效果都不錯。不過(guò)窗口可能非常有限，Sarepta和Solid遇到過(guò)高劑量的毒副反應。
基因療法有望大批量進(jìn)入疾病治療，據統計現在全球有80幾個(gè)體內、體外基因療法在三期臨床研究階段。這雖然為很多沒(méi)有任何治療手段的疾病提供了一針治愈的機會(huì )，但也對支付體系形成巨大壓力。一萬(wàn)SMA患者用200萬(wàn)美元的藥物可以承受，但如果數十個(gè)這樣產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)會(huì )令支付部門(mén)愛(ài)莫能助，現在就已經(jīng)有保險公司抵制Zolgensma?；虔煼ㄒ@得高價(jià)不僅要有暫時(shí)顯著(zhù)療效，還要顯示長(cháng)期穩定療效。對于有標準療法的疾?。ㄈ缪巡。┗虔煼ú粌H要有療效區分、這個(gè)區分還要與成本差異成比例。并不是所有產(chǎn)品都能達到這些標準，事實(shí)上最早上市的幾個(gè)基因療法已經(jīng)基本退出市場(chǎng)。
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