39歲的李弘，在中國醫學(xué)科學(xué)院阜外醫院接受心臟移植手術(shù)已整整3年。

       在贛北縣城長(cháng)大的他，從中學(xué)開(kāi)始就“干不了農活、搬不動(dòng)箱子，爬樓爬到二三層就氣喘吁吁，但血壓并不高”。當時(shí)醫生告知“這是不治之癥”，全家抱頭痛哭。李弘來(lái)北京念大學(xué)后，通過(guò)彩超確診為“肥厚型心肌病”。這是一種以心室肌肥厚為突出特征的心肌病，心臟質(zhì)量可達正常心臟的2倍，屬遺傳基礎比較明確的心血管疾病，是年輕人猝死的主要原因之一。

       近年來(lái)，在以基因檢測為基礎的精準醫療帶動(dòng)下，李弘安裝了心臟起搏器，接受了射頻消融術(shù)治療，出現肥厚型心肌病的晚期癥狀“心衰”后又接受了心臟移植……現在的他在深圳從事金融工作，平常沒(méi)什么身體不適，還經(jīng)常慢跑，生活已和普通人無(wú)異。只是他還想要一個(gè)沒(méi)有遺傳肥厚型心肌病的健康寶寶。

       他的愿望能實(shí)現嗎?

       超過(guò)20年的不懈努力，單基因遺傳性心肌病在中國開(kāi)始告別“束手無(wú)策”

       “中國第一例有遺傳性猝死家族史的患者通過(guò)選擇性生育出生的健康寶寶，今年已經(jīng)4歲了。”6月28日下午，當阜外醫院內科管委會(huì )副主任、中華醫學(xué)會(huì )心血管病學(xué)分會(huì )精準心血管病學(xué)學(xué)組副組長(cháng)宋雷教授在第三屆肥厚型心肌病病友會(huì )上講到這里時(shí)，臺下爆發(fā)出掌聲、驚嘆聲。

       當天，阜外醫院、北醫三院的專(zhuān)家圍繞這一疾病的早期診斷、臨床治療、危險評估、猝死預防、生活指導、遺傳咨詢(xún)、選擇性生育等問(wèn)題分別進(jìn)行講解。100多名來(lái)自全國各地的病友與專(zhuān)家進(jìn)行交流，問(wèn)題一個(gè)接著(zhù)一個(gè)，原定的議程往后延長(cháng)了一個(gè)多小時(shí)。

       20世紀50年代，肥厚型心肌病發(fā)現之初，常與離奇的臨床事件有關(guān):15歲的健康少年在學(xué)校操場(chǎng)追逐嬉戲時(shí)突然身亡；一人騎著(zhù)自行車(chē)在雷電交加的天氣中倒地身亡，卻未發(fā)現任何電擊傷或暴風(fēng)雨造成的損傷。今天，肥厚型心肌病的治療已成一個(gè)綜合、長(cháng)期、多學(xué)科交叉、個(gè)體化的過(guò)程。

       而放眼20多年前——1997年，阜外醫院原副院長(cháng)、中華醫學(xué)會(huì )心血管病學(xué)分會(huì )精準心血管病學(xué)學(xué)組發(fā)起人惠汝太，從美國國立衛生研究院回到阜外醫院，組建了分子心臟病研究室。一次門(mén)診，一對確診肥厚型心肌病的甘肅姐妹讓惠汝太心如刀絞:姐姐15歲，妹妹13歲，門(mén)診后不久，妹妹在一次上體育課時(shí)猝死。

       “我想阻止不幸再降臨到姐姐身上，當時(shí)的辦法只有裝除顫儀，但一臺除顫儀要15萬(wàn)元。”惠汝太到美國開(kāi)會(huì )時(shí)找到世界心血管病分子遺傳學(xué)研究的奠基人、肥厚型心肌病治療泰斗馬龍教授，請求他捐贈一臺。“經(jīng)過(guò)一系列流程，馬龍告訴我可以捐一臺，我立即打電話(huà)給女孩的媽媽?zhuān)娫?huà)那端說(shuō)姐姐也不在了。”病友會(huì )上回憶起這一幕，年逾花甲的惠汝太有些哽咽，全場(chǎng)一片寂靜。

“面對肥厚型心肌病，我們不能束手無(wú)策。”深受觸動(dòng)的惠汝太帶領(lǐng)宋雷、鄒玉寶等醫生義無(wú)反顧投身到肥厚型心肌病研究中，一干就是20多年。       他們走訪(fǎng)了中國10個(gè)省份，在全球第一個(gè)調查出中國肥厚型心肌病患病率約1/500，意味著(zhù)每500個(gè)人里面就有一位患者；他們測算出中國肥厚型心肌病患者超過(guò)200萬(wàn)，被馬龍教授譽(yù)為全球該領(lǐng)域研究40多年來(lái)的“路標”性工作。

       此后，該團隊又取得一系列進(jìn)展:最早報道肥厚型心肌病中國人基因突變譜，發(fā)現新的肥厚型心肌病致病基因，明確心肌病基因突變引起致死性心律失常的機制，建立了中國、國際領(lǐng)先的遺傳性心血管病標本和臨床資料庫，組建了國內首個(gè)綜合治療肥厚型心肌病的專(zhuān)科病房。

       阜外醫院心血管內科副教授鄒玉寶說(shuō)，目前60%至70%的肥厚型心肌病遺傳基礎已明確，基因檢測切實(shí)可行。

       宋雷算過(guò)這樣一筆賬:以2012年全國產(chǎn)婦生育數1544萬(wàn)人為例估算，按中國人的肥厚型心肌病發(fā)病率，全國每年新增近2.5萬(wàn)個(gè)埋藏了子女在青少年期間發(fā)生不幸風(fēng)險的家庭。

       臨床發(fā)現，絕大部分肥厚型心肌病呈染色體顯性遺傳，約60%的成年患者可檢測到明確的致病基因突變。目前分子遺傳學(xué)研究證實(shí)，40%至60%為編碼肌小節結構蛋白的基因突變，已發(fā)現27個(gè)致病基因與肥厚型心肌病有關(guān)。

       “認識清楚病因后，就可以對患者進(jìn)行準確診斷、精準用藥、精準醫療，說(shuō)到底是‘個(gè)體化醫療’。”宋雷說(shuō)。

       隨著(zhù)研究深入，心肌切除、介入微創(chuàng )等治療技術(shù)也日漸成熟。

       阜外醫院外科主任醫師王水云介紹，國內第一例肥厚型心肌病心肌切除術(shù)于1992年在阜外醫院實(shí)施，到2008年總計不超過(guò)100例。從2009年起，外科手術(shù)成為治療肥厚型梗阻性心肌病的主要手段之一，迄今已實(shí)施超過(guò)千例手術(shù)，總體死亡率在1%以下，達到國際先進(jìn)水平。

       精準醫療包括四個(gè)方面：基因診斷、分子分型、基因水平危險分層、預警和遺傳阻斷。

       近年來(lái)，阜外團隊還在與北醫三院團隊合作，幫助單基因遺傳性心血管病患者進(jìn)行臨床植入前遺傳學(xué)診斷，在下一代中阻斷遺傳疾病，避免悲劇在家族重演。

       北醫三院生殖中心教授閆麗盈介紹，生殖重點(diǎn)實(shí)驗室PGD(胚胎植入前遺傳診斷)小組主要負責胚胎的基因診斷，目前進(jìn)入流程的PGD病人有543例，包括180余種家族遺傳性致病基因，覆蓋常染色體顯性、常染色體隱性、X-連鎖隱性遺傳等遺傳病。通過(guò)單基因致病基因診斷出生的新生兒88例，處于妊娠中40余例，讓無(wú)數患者看到了希望之光。

       單基因遺傳性心血管疾病是指以心血管損害為唯一表型或伴有心血管損害的單基因遺傳性疾病，數量達百余種。這類(lèi)疾病臨床表現高危，導致猝死和心衰，呈現家族聚集的特點(diǎn)。猝死事件，往往成為一個(gè)家庭的“至暗時(shí)刻”。

       作為單基因遺傳性心血管疾病最常見(jiàn)的一種，中國科學(xué)家和臨床醫生在肥厚型心肌病領(lǐng)域超過(guò)20年的不懈努力，宣告單基因遺傳性心肌病的治療正告別“束手無(wú)策”的艱難境地。

       “我從沒(méi)想過(guò)，有一類(lèi)朋友叫病友。”34歲的肥厚型心肌病患者李小真這樣回憶就診經(jīng)歷。李小真還是大二學(xué)生時(shí)，就被診斷出肥厚型心臟病。她說(shuō)自己很怕死，在一段時(shí)間里陷入對死亡的恐懼。14年來(lái)，她一直用藥物控制，病情沒(méi)有太大的發(fā)展和變化。

       “今年4月我復查時(shí)得知，目前已可通過(guò)基因技術(shù)，避免疾病遺傳。這是太好了。”李小真說(shuō)。

       歷經(jīng)兩年多的反復研究

       《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》“問(wèn)世”，標志著(zhù)心血管疾病診療向精準化、個(gè)體化方向邁出堅實(shí)一步

       伴隨人類(lèi)基因組圖譜的破譯和高通量測序技術(shù)“超摩爾定律”式的發(fā)展，近年來(lái)，以基因測序為基礎的精準醫療獲得迅猛發(fā)展。

       在心血管病領(lǐng)域，臨床上對以肥厚型心肌病、心臟離子通道病等為代表的單基因致病遺傳心血管疾病，已可通過(guò)基因檢測進(jìn)行早期診斷、預警和針對性治療；還能對致病性基因突變攜帶者及其家族進(jìn)行遺傳篩查、遺傳阻斷。

       這是中國心血管病治療邁入精準醫療時(shí)代的分水嶺——2015年11月22日，中華醫學(xué)會(huì )心血管病學(xué)分會(huì )精準心血管病學(xué)學(xué)組在江蘇徐州成立，標志著(zhù)中國最權威的醫學(xué)團體——中華醫學(xué)會(huì )在心血管病領(lǐng)域開(kāi)始正式組織專(zhuān)家集體“進(jìn)軍”精準醫學(xué)。

       繼在無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前檢測、腫瘤基因檢測等領(lǐng)域獲得快速發(fā)展后，精準醫學(xué)正迅速向心血管病領(lǐng)域延伸。3年多來(lái)，在中華醫學(xué)會(huì )心血管病分會(huì )指導下，精準心血管病學(xué)學(xué)組腳踏實(shí)地，步履堅定:

       ——將上海交大瑞金醫院等21家醫院設為心血管病精準診療合作/示范基地，在中山大學(xué)附屬第一醫院等27個(gè)醫院建立課題合作中心，涵蓋12個(gè)省、三大直轄市，覆蓋全國1/2人口；

       ——建立“精心聯(lián)盟”互聯(lián)網(wǎng)平臺，鏈接線(xiàn)上線(xiàn)下的學(xué)科資源；

       ——開(kāi)展中國心血管病精準診療系列研究之“肥厚型心肌病多中心注冊研究”和“年輕高血壓多中心注冊研究”，夯實(shí)精準醫學(xué)發(fā)展基礎；

       ——出版核心期刊《中國分子心臟病學(xué)雜志》，103位編委來(lái)自59家單位，遍布19個(gè)省市。

       今年3月，第47卷第3期《中華心血管病雜志》上，由惠汝太、宋雷牽頭制定的《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》發(fā)表，標志著(zhù)心血管疾病診療向精準化、個(gè)體化方向邁出堅實(shí)一步。

       《指南》針對臨床相對常見(jiàn)、致病基因明確的單基因遺傳性心血管疾病，包括肥厚型心肌病、擴張型心肌病、代謝性心肌病等心肌病，長(cháng)QT綜合征等心臟離子通道病，以及遺傳性主動(dòng)脈疾病、家族性高膽固醇血癥等，從致病基因、檢測基因、適用人群、臨床應用等方面進(jìn)行了規范。

       這是我國第一部精準醫學(xué)意義的心血管疾病臨床實(shí)踐規范——第一次將常見(jiàn)單基因遺傳性心血管疾病做了比較系統的論述；第一次把“基因檢測”提升到“基因診斷”這一臨床概念；第一次把“基因診斷”“遺傳咨詢(xún)”“遺傳阻斷”等精準醫學(xué)概念引入心血管疾病臨床指南……

       《指南》指出:“多數單基因遺傳性心血管疾病患病率不高，但并非全部如此，如肥厚型心肌病的患病率約為1/500。加之我國人口基數大，而此類(lèi)疾病又呈現家族聚集性，因此單基因遺傳性心血管疾病患者總數龐大，且涉及對患者整個(gè)家族的影響，不容小覷。”

       心腦血管疾病是全球第一大死亡原因。我國心腦血管病現有患者人數達2.9億，心腦血管疾病的死亡占總死亡的49.6%，居首位，高于腫瘤及其他疾病，其中每年心源性猝死人數達50多萬(wàn)人，相當于每天墜毀4架波音747飛機。中國心腦血管病負擔日漸加重，成為重大公共衛生問(wèn)題，防治心腦血管病刻不容緩。

       在心腦血管疾病診療領(lǐng)域，越來(lái)越多的醫生、專(zhuān)家對精準醫療達成共識。

       6月29日至30日，一年一度的中國精準心血管病學(xué)峰會(huì )在北京舉行。這是峰會(huì )連續第4年舉行，專(zhuān)家們聚焦單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南、精準醫學(xué)診療前沿、心肌病精準診療、精準醫學(xué)創(chuàng )新與轉化、精準醫學(xué)繼續教育等進(jìn)行交流、分享了50多個(gè)報告。

       “以前的醫學(xué)是經(jīng)驗醫學(xué)，后來(lái)是循證醫學(xué)，現在是精準醫學(xué)、轉化醫學(xué)、整合醫學(xué)。精準是永恒的目標。”北京大學(xué)常務(wù)副校長(cháng)、北大醫學(xué)部主任詹啟敏院士說(shuō)，基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等生命組學(xué)技術(shù)為代表的前沿學(xué)科正在帶動(dòng)醫學(xué)技術(shù)不斷創(chuàng )新。

       專(zhuān)家們認為，精準醫學(xué)是一場(chǎng)革命，只有不斷參與，才能把握潮流，走在前列。

       “遺傳學(xué)研究的輝煌成就，已用于臨床基因診斷，并指導個(gè)體化治療?；蛟\斷與分型在心血管臨床應用中方興未艾，大有前景。”武漢同濟醫院心內科主任汪道文說(shuō)。

       “目前臨床醫生對單基因遺傳性心血管疾病普遍認識不足，更遑論正確診斷和治療了。”宋雷說(shuō)，“《指南》的制定，將有助于促進(jìn)基因檢測在單基因遺傳性心血管疾病臨床診治中的合理規范使用，提升此類(lèi)疾病的臨床診治水平。”

       6月29日，浙江醫科大學(xué)第二附屬醫院、山東德州人民醫院等4家醫院被授牌，成為新的心血管病精準診療合作/示范基地。

       “很高興加入精準心血管病診療的大家庭。”山東德州人民醫院心臟康復科主任魏瑩說(shuō)，“現在臨床醫生對精準醫療的知曉率、接受度還不高，但這是大方向，希望將來(lái)更好地把精準醫學(xué)和臨床實(shí)踐結合在一起。”下一步，專(zhuān)家們將奔赴各省市巡講，向更多的醫生介紹精準醫學(xué)、講解《指南》。

       6月29日，中國精準心血管病學(xué)峰在京舉行。圖為阜外醫院原副院長(cháng)、中華醫學(xué)會(huì )心血管病學(xué)分會(huì )精準心血管病學(xué)學(xué)組發(fā)起人惠汝太教授主持論壇。

       精準醫學(xué)走向大眾:還要過(guò)幾道“關(guān)”?

       期盼“基因常規”早日像尿常規、血常規一樣成為常規檢查

       第47卷第3期《中華心血管病雜志》上，惠汝太和協(xié)和醫院副院長(cháng)張抒揚聯(lián)合發(fā)表的題為《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷與精準治療可靠、可行、可用》的述評文章指出，根據大多數單基因遺傳性心血管疾病患者發(fā)病率推算，我國有4000萬(wàn)人是其遺傳受累者。

       隨著(zhù)遺傳與基因組學(xué)的進(jìn)展，三百余種單基因遺傳性心血管疾病中約2/3已經(jīng)找到致病基因，可供臨床診斷及家系篩查。某些單基因遺傳性心血管疾病，如肥厚型心肌病、心臟離子通道病、單基因高血壓、遺傳性主動(dòng)脈疾病等，可以進(jìn)行精準診斷、精準治療和精準預防。

       “總之，單基因遺傳性心血管疾病的精準醫療已見(jiàn)曙光。這些疾病在明確診斷后，也可根據致病基因選擇靶向性藥物進(jìn)行精準治療。”惠汝太和張抒揚指出。

       惠汝太說(shuō)，目前單基因遺傳性心血管疾病的診療仍面臨不少挑戰，如發(fā)病機制還要深入研究，患病情況要全面調查，爭取不遺漏患者，風(fēng)險預警要早且準確，要對家族遺傳進(jìn)行全面管理，建立遺傳檔案、進(jìn)行遺傳阻斷等。

       “近幾年，精準醫學(xué)領(lǐng)域進(jìn)展迅速，為了讓更多患者能夠早日受益，業(yè)界學(xué)界必須加強前沿探索和豐富知識儲備，不斷學(xué)習、實(shí)踐和提高。”張抒揚說(shuō)。

       專(zhuān)家們提出，“狙擊”單基因遺傳性心血管疾病，亟待過(guò)“三關(guān)”。

       首先，亟待培養和增強全社會(huì )的精準醫學(xué)素養，過(guò)好“意識關(guān)”。

       眼下，從政府到專(zhuān)家，人們越來(lái)越聚焦“罕見(jiàn)病”:世界上已經(jīng)確認的罕見(jiàn)病超過(guò)7000種，在我國，有近2000萬(wàn)罕見(jiàn)病患者，其中，80%的罕見(jiàn)病是單基因遺傳病。

       “2013年以后，應用二代測序技術(shù)發(fā)現的罕見(jiàn)病致病基因已達傳統方法的3倍。”張抒揚說(shuō)，“在疾病研究進(jìn)展和診療實(shí)踐上，國內也取得不少進(jìn)展，比如說(shuō)，協(xié)和醫院邱貴興院士團隊自主設計了第一個(gè)脊柱側凸基因診斷芯片，90多位患者得到分子診斷，還建立了骨骼畸形遺傳門(mén)診；協(xié)和醫院戴毅團隊建立了假肥大型肌營(yíng)養不良的基因診斷方法。”

       《2018年中國罕見(jiàn)病調研報告》顯示，平均每位受訪(fǎng)罕見(jiàn)病患者所需要的確診時(shí)間是5.3年，用時(shí)最長(cháng)的患者甚至花了44年才得到確診。由于耗時(shí)太長(cháng)，許多患者錯過(guò)了治療時(shí)間，造成終身殘疾甚至死亡。

       全球7000多種罕見(jiàn)病中，有相應治療方案和藥物的病種不到10%。針對我國第一批罕見(jiàn)病目錄的121種罕見(jiàn)病，全球共有162種相關(guān)藥物上市，但已在我國上市并明確注冊了罕見(jiàn)病適應證的藥物僅有55種。

       “如果能盡快確診、馬上救命，對患者來(lái)說(shuō)，才有意義。”遺傳學(xué)博士、百世諾(北京)醫療科技有限公司總經(jīng)理劉哲說(shuō)。

       據分析，目前精準醫療處于發(fā)展初期，研發(fā)貴、成本高、受眾少等原因制約了發(fā)展，而等度過(guò)瓶頸期，形成一定規模后，很多普通患者都將感受到精準醫療帶來(lái)的便利。

       業(yè)內人士指出，以后，當基因常規和尿常規、血常規成為人們體檢、診療必測項目時(shí)，人們才能真正發(fā)現精準醫學(xué)的奧妙。

       其次，走向大眾，精準醫療還要過(guò)好“數據關(guān)”。

       人類(lèi)基因組計劃被譽(yù)為生命科學(xué)的“登月計劃”。世界各主要發(fā)達國家近年來(lái)紛紛布局大規?；蚪M計劃，從更多人群中收集健康和保健數據，用于疾病治療和診斷。

       “中國的基因數據目前還比較分散，并且數據不夠。”劉哲說(shuō)，樣本多樣性的缺乏限制了研究人員識別遺傳變異與疾病關(guān)聯(lián)的能力，“有數據容易，建數據庫難。標準化、完整、規范、安全的數據足夠多，才能建立數據庫，才能真正對患者有實(shí)用意義。”

       第三，精準醫療進(jìn)一步走向臨床應用，還要邁第三關(guān)，即“解讀關(guān)”。

       “三分測，七分讀”。密密麻麻的測序數據難壞了諸多臨床醫生和專(zhuān)家。臨床醫生對基因檢測方法的選擇及其在此類(lèi)疾病中的作用以及適用范圍缺乏了解，更不太會(huì )使用。

       近年來(lái)，基因測序迎來(lái)快速發(fā)展:測序成本不斷降低，技術(shù)不斷優(yōu)化，數據越來(lái)越多且標準化。每年大約有200種新的單基因疾病被發(fā)現，成千上萬(wàn)個(gè)新的基因組數據不斷添加到公共數據庫中。人類(lèi)對基因變異的解讀能力在迅速提高，對疾病的認知也在不斷加深。

       專(zhuān)家表示，只有健全的知識儲備，并不斷學(xué)習更新最新進(jìn)展知識，在實(shí)踐中既遵照標準、又修訂標準，邊使用數據、邊增加數據，精準醫學(xué)才能在實(shí)踐中愈用愈好，最終走進(jìn)千家萬(wàn)戶(hù)。

       “我們相信，不管精準醫學(xué)未來(lái)如何演變，都沒(méi)有人能阻擋一個(gè)從分子水平、從個(gè)體化角度認識疾病、防控疾病的時(shí)代的到來(lái)。踏實(shí)做好這一件事，對我國醫療事業(yè)有所貢獻，是我們峰會(huì )永遠的主題，也是我們團隊追求的最終理想。”宋雷教授的話(huà)，道出了無(wú)數專(zhuān)家的共同心聲。

       “幾十年來(lái)的生命科學(xué)研究以及日益強大的生物信息獲取和利用工具的開(kāi)發(fā)，使得人們更加接近以前無(wú)法想象的未來(lái)之門(mén)……”2012年4月，《美國白宮生物經(jīng)濟藍圖》發(fā)布，宣布將加大對生物學(xué)研究的支持力度，并將生物學(xué)作為推動(dòng)美國科技創(chuàng )新和經(jīng)濟發(fā)展的主要驅動(dòng)力之一。

       這扇未來(lái)之門(mén)，正在中國科學(xué)家的共同努力下，進(jìn)一步打開(kāi)。

       峰會(huì )上，中國科學(xué)院院士賀福初以“蛋白質(zhì)組學(xué)驅動(dòng)的精準醫學(xué)”為題介紹了所帶領(lǐng)的團隊在蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的長(cháng)期探索，尤其是近年來(lái)應用蛋白質(zhì)組學(xué)成果在臨床實(shí)踐上取得的突破，從而進(jìn)一步深化了人們對精準醫學(xué)的認識。

       “從蛋白質(zhì)組變化中鑒定的藥靶蛋白，不僅被證明具有強大的識別不良預后肝癌患者的作用，而且還會(huì )使患者得到進(jìn)一步的靶向治療。”賀福初說(shuō)，“有理由相信蛋白質(zhì)組驅動(dòng)的精準醫學(xué)時(shí)代正走向我們。”正如賀福初院士所說(shuō)，人們同樣有理由相信，伴隨測序等技術(shù)的進(jìn)步和生物信息的進(jìn)一步解讀，人類(lèi)對生命乃至疾病的認識一定會(huì )越來(lái)越深入……

       “人們也許了解宇宙，卻缺乏對‘自我’的了解，‘自我’比任何星球更遙遠。”宋雷認為，精準醫學(xué)將幫助人們更加了解“自我”，雖然“距離”遙遠，但必將無(wú)遠弗屆，矢志必達。

       近日，喜訊傳來(lái):歷經(jīng)3年努力，作為我國精準心血管疾病領(lǐng)域的第一部專(zhuān)業(yè)書(shū)籍，由宋雷、惠汝太主編的《心血管疾病與精準醫學(xué)》一書(shū)，即將由人民衛生出版社出版……