2019年6月27日，NMPA批準禮來(lái)公司的新型JAK激酶抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）用于治療對甲氨蝶呤響應不足的中重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，從而成為繼托法替布之后第二個(gè)獲NMPA批準的JAK激酶抑制劑。托法替布與巴瑞替尼均已獲英國國家衛生與臨床優(yōu)化研究院（NICE）的推薦，本文即以NICE的相關(guān)意見(jiàn)對托法替布與巴瑞替尼在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療中應用現狀與前景予以了分析。

       NICE指南推薦用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療的藥物匯總信息

       NICE目前推薦生物制品類(lèi)緩解病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）、托法替布巴瑞替尼、阿達木單抗、依那昔普、英夫利昔單抗、certolizumab pegol、戈利木單抗、托珠單抗與abatacept (其中，除certolizumab pegol 與abatacept以外的藥物均已獲得中國NMPA的批準，而且阿達木單抗、certolizumab pegol、依那昔普、戈利木單抗與英昔利夫單抗是TNF?α抑制劑)聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療對常規DMARDs聯(lián)合的強化治療響應不足的重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。對于符合上述標準但無(wú)法服用甲氨蝶呤的患者而言，NICE指南推薦巴瑞替尼、托法替布、阿達木單抗、certolizumab pegol、依那昔普與托珠單抗單獨給藥。指南推薦從最便宜的藥物開(kāi)始進(jìn)行治療，而且治療6個(gè)月后只有符合EULAR的中度響應標準時(shí)才能繼續治療。

       對于既往至少采用一種TNF-α抑制劑治療無(wú)效的患者而言，NICE針對阿達木單抗、依那昔普、英夫利昔單抗、利妥昔單抗與abatacept與戈利木單抗制訂的技術(shù)評估指南推薦采用生物制品類(lèi)DMARDs利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。然而，對于禁用利妥昔單抗或因為不良反應而停用利妥昔單抗的患者而言，NICE則推薦其使用abatacept、阿達木單抗、依那昔普、英夫利昔單抗、戈利木單抗、托珠單抗、certolizumab pegol或巴瑞替尼聯(lián)合甲氨蝶呤。對于禁用甲氨蝶呤或因不良反應而停用甲氨蝶呤的患者而言，NICE的相關(guān)指南則推薦其使用阿達木單抗、依那昔普、托珠單抗、certolizumab pegol或巴瑞昔布的單藥療法。NICE指南還推薦托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療TNF-α抑制劑或利妥昔單抗均治療無(wú)效的患者。

       JAK激酶抑制劑對于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療的必要性與重要性

       多樣性的選擇對于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療至關(guān)重要

       委員會(huì )聽(tīng)取的患者專(zhuān)家意見(jiàn)指出，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎是一種終身的疾病，會(huì )嚴重影響患者的生活質(zhì)量。臨床專(zhuān)家指出，甲氨蝶呤等常規的DMARDs對于許多患者的療法均不盡如人意，此外，這一疾病有時(shí)候對患者使用的第一個(gè)生物制品類(lèi)DMARD的響應亦不充分?；颊邔?zhuān)家與臨床專(zhuān)家均指出，在治療途徑中的不同點(diǎn)使用新的治療方案將有助于改善類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療狀況。臨床專(zhuān)家與患者專(zhuān)家一致認為甲氨蝶呤經(jīng)常耐受性欠佳，臨床專(zhuān)家指出，根據醫師處方本應使用甲氨蝶呤聯(lián)合生物制品類(lèi)DMARDs的患者中有1/3的患者因副作用而未用藥。因此，委員會(huì )認為。多樣的選擇對于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療至關(guān)重要。

       托法替布與巴瑞替尼為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者提供了一種具有潛在積極性的新的治療選擇

       臨床專(zhuān)家強調指出，托法替布是一種作用機制不同于生物制品類(lèi)DMARDs的新型治療方案。臨床專(zhuān)家還指出，選擇性抑制JAK1與JAK3將會(huì )影響到類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎關(guān)節炎發(fā)病過(guò)程中涉及的多種細胞因子。臨床專(zhuān)家認為，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的種類(lèi)藥物的不良反應特征存在有細微的差別，但JAK激酶抑制劑類(lèi)藥物的不良反應不會(huì )影響專(zhuān)家向患者開(kāi)具這一類(lèi)藥物處方的愿望。而患者專(zhuān)家則指出，JAK激酶治療所帶來(lái)的效益可能會(huì )大于不良反應。臨床專(zhuān)家還指出，托法替布的動(dòng)力學(xué)作用類(lèi)似于生物制品類(lèi)的DMARDs，尤其類(lèi)似于TNF-α抑制劑類(lèi)藥物。臨床專(zhuān)家與患者專(zhuān)家另同時(shí)強調稱(chēng)，托法替布的口服給藥途徑對于患者與衛生系統均能帶來(lái)重大獲準?；颊邔?zhuān)家強調稱(chēng)，因為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎通常會(huì )影響患者的雙手，因此患者通常無(wú)法自行注射給藥?；颊邔?zhuān)家還指出，患者接受注射給藥，則需要停止同時(shí)正在進(jìn)行的某些治療，而且一些治療會(huì )造成注射部位反應。NICE認識到，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎顯著(zhù)影響患者的生活質(zhì)量，因此認為需要有新的治療方法，尤其是對于對常規的或生物制品類(lèi)DMARDs響應不足的患者而言。

       推薦意見(jiàn)

       NICE針對托法替布與巴瑞替尼用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的推薦意見(jiàn)整體相同。

       聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療對常規DMARDs聯(lián)合的強化治療響應不足的活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者，但需要滿(mǎn)足以下標準：

       疾病呈重度（DAS28>5.1）

       輝瑞/禮來(lái)公司同意給予折扣。

       甲氨蝶呤用于治療對包括至少1種生物制品類(lèi)DMARDs在內的其他DMARDs響應不足，或無(wú)法獲取上述DMARDs的活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者，但需要同時(shí)滿(mǎn)足以下標準：

       疾病呈重度（DAS28>5.1），

       患者無(wú)法獲取利妥昔單抗，

       輝瑞公司同意給予折扣。

       若符合以上所述的標準，托法替布與巴瑞替尼均可單獨用于因為對甲氨蝶呤存在禁忌或不耐受而無(wú)法使用甲氨蝶呤治療的患者。

       啟用治療6個(gè)月之后只有當采用歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）的標準判斷出現中度響應時(shí)才可繼續治療。

       臨床有效性

       適用人群

       輝瑞公司向NICE提交的資料中分析了托法替布適用的五個(gè)不同的亞群患者，包括

       1） 對常規的DMARDs響應不足的中度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者；

       2） 對常規的DMARDs響應不足而且適用甲氨蝶呤的重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者；

       3） 對常規的DMARDs響應不足而且不適用甲氨蝶呤的重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者；

       4） 對生物制品類(lèi)的DMARDs響應不足而且適用利妥昔單抗的重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者；

       5） 對生物制品類(lèi)的DMARDs響應不足而且禁用或不耐受利妥昔單抗的重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者。

       禮來(lái)公司向NICE提交的資料中分析了巴瑞替尼適用了的四個(gè)不同的亞群患者，基本上與托法替布相同，只是將2）與3）合并為“對常規的DMARDs響應不足的重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者”。

       作為臨床有效性判斷依據的臨床研究概況

       作為托法替布治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的臨床有效性判斷依據的Ⅲ期臨床試驗概況如表1所示。

       表1

       另有臨床證據來(lái)自于納入了對常規DMARDs響應不足的中至重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者的Ⅲ/Ⅳb期隨機化對照試驗ORAL Strategy。

       作為巴瑞替尼治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的臨床有效性判斷依據的Ⅲ期臨床試驗概況如表2所示。

       表2

       有效性結果概要

       托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療在對常規DMARDs響應不足的中至重度的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者中的有效性?xún)?yōu)于常規的DMARDs

       NICE委員會(huì )對ORAL Standard與ORAL Scan兩項試驗進(jìn)行審查后認為，兩項試驗中，分別治療6個(gè)月后，托法替布治療組滿(mǎn)足ACR20標準的受試者所占比例均顯著(zhù)高于安慰劑對照組：ORAL Standard 51.5% vs. 28.3%（p<0.001），ORAL Scan 51.5% vs. 25.3%（p<0.001）。此外，ORAL Standard試驗中，阿達木單抗組治療6個(gè)月后滿(mǎn)足ACR20標準的受試者所占比例也顯著(zhù)高于安慰劑對照組（47.2% vs. 28.3%，p<0.001）。ORAL Standard 試驗中，連續治療6個(gè)月后，托法替布治療組內HAQ-DI得分相對于基線(xiàn)的變化值（?0.55 vs. ?0.24, p<0.001）與DAS28≤2.6分的受試者所占比例均顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑對照組（6.2% vs. 1.1%，p值未公開(kāi)）。但ORAL Scan試驗未披露HAQ-DI或DAS28的統計學(xué)顯著(zhù)性結果。

       ORAL Strategy試驗中，分別治療6個(gè)月后，托法替布聯(lián)合常規DMARDs治療組滿(mǎn)足ACR50標準的受試者所占比例非劣于阿達木單抗聯(lián)合常規DMARDs治療組，而托法替布單藥治療組的這一指標則不及托法替布聯(lián)合常規DMARDs治療組與阿達木單抗聯(lián)合常規DMARDs治療組?；诖?，對于對常規DMARDs響應不足的中至重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者而言，托法替布聯(lián)合常規DMARDs的有效性不劣于阿達木單抗聯(lián)合常規DMARDs，但優(yōu)于常規DMARDs的單藥治療效果。

       托法替布單藥治療或聯(lián)合甲氨蝶呤治療在對常規或生物制品類(lèi)DMARDs響應不足的中至重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者中的臨床有效性?xún)?yōu)于常規的DMARDs

       ORAL Sync試驗中，分別連續治療6個(gè)月后，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療組滿(mǎn)足ACR標準的受試者所占比例顯著(zhù)高于安慰劑對照組(52.7% vs 31.2%, p<0.001)，而且托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療組第3個(gè)月HAQ-DI得分相對于基線(xiàn)的變化值顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑對照組(?0.46 vs. ?0.21, p<0.01)。此外，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療組第3個(gè)月DAS28得分<2.6分的受試者所占比例也高于安慰劑對照組（9.1% vs. 2.7%，p=0.0038）。

       ORAL Solo試驗中，托法替布單藥治療組第3個(gè)月滿(mǎn)足ACR20標準的受試者所占比例（59.8% vs. 26.7%, p<0.001）以及HAQ-DI得分相對于基線(xiàn)的變化值（?0.50 vs. ?0.19，p<0.001）均顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑對照組)，但托法替布單藥治療組第3月DAS28得分<2.6分受試者所占比例與安慰劑對照組相比無(wú)統計學(xué)顯著(zhù)性差異(5.6% vs. 4.4%; p=0.62)?；诖?，NICE委員會(huì )認為，托法替布聯(lián)合常規DMARDs治療對常規或生物制品類(lèi)DMARDs響應不足的中至重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者時(shí)的有效性?xún)?yōu)于常規的DMARDs單藥治療效果。

       巴瑞替尼在對常規DMARDs響應不足的中至重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者中的臨床有效性?xún)?yōu)于常規DMARDs，而且與阿達木單抗相似

       RA?BEAM試驗中，治療12周后，巴瑞替尼4mg聯(lián)合常規DMARDs治療組滿(mǎn)足ACR20的受試者所占比例顯著(zhù)高于常規DMARDs單藥治療組（OR=3.6，95% CI：2.7~4.7，p=0.001），且稍高于阿達木單抗聯(lián)合常規DMARDs治療組（OR 1.5，95% CI：1.1~2.0, p=0.014）。

       RA?BUILD試驗中，巴瑞替尼4mg聯(lián)合常規DMARDs治療組滿(mǎn)足EULAR優(yōu)良與中度緩解的受試者所占比例也顯著(zhù)高于常規DMARDs單藥治療組(ACR20的OR=2.5，95% CI：1.7~3.7, p=0.001；EULAR的OR 3.5，95% CI：2.3~5.4，p=0.001)。

       巴瑞替尼在對生物制品類(lèi)DMARDs響應不中的中至重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者中的臨床有效性?xún)?yōu)于常規DMARDs

       RA?BEACON試驗中，分別治療12周后，巴瑞替尼4mg聯(lián)合常規DMARDs治療組內滿(mǎn)足ACR20標準與EULAR中度或優(yōu)良緩解標準的受試者所占比例均顯著(zhù)高于常規DMARD單藥治療組（ACR20的OR=3.4，95% CI：2.2~5.4，p=0.001；EULAR的OR=3.6， 95% CI：2.3~5.7，p=0.001）。

       安全性結果概要

       NICE委員會(huì )認為，托法替布及巴瑞替尼的安全性特征與常規的DMARDs相似。該委員會(huì )從證據審查組（ERG）處獲悉，Curtis等人的安全性綜述結果顯示，先前采用托法替布治療者的帶狀皰疹病毒感染發(fā)病率高于先前采用生物制品類(lèi)DMARDs。然而，NICE委員會(huì )從臨床專(zhuān)家獲悉，帶狀皰疹病毒感染是JAK激酶抑制劑類(lèi)藥物所特有的不良反應，并非僅見(jiàn)于托法替布，而且審查中提到的帶狀皰疹病毒感染發(fā)生率的升高與托法替布用藥者停藥率的升高無(wú)關(guān)，這是由于這一不良反應是一種可控制的感染。因此，NICE委員會(huì )認為托法替布及巴瑞替尼的安全性特征處于可接受的水平，而且與常規的DMARDs類(lèi)藥物相似。

       間接的網(wǎng)絡(luò )薈萃分析

       托法替布

       間接比較-網(wǎng)絡(luò )薈萃分析結果顯示托法替布的效果與生物制品類(lèi)DMARDs相似，具體的，根據對常規DMARDs響應不足的患者第20~30周的隨訪(fǎng)數據，網(wǎng)絡(luò )薈萃分析結果顯示：

       托法替布聯(lián)合常規DMARDs所實(shí)現的EULAR緩解率優(yōu)于常規DMARDs單藥療法；

       托法替布聯(lián)合常規DMARDs所實(shí)現的EULAR緩解率與生物制品類(lèi)DMARDs聯(lián)合常規DMARDs的效果相似；

       根據對生物制品類(lèi)DMARDs響應不足的患者第20~30周的隨訪(fǎng)數據，網(wǎng)絡(luò )薈萃分析結果顯示，托法替布聯(lián)合常規DMARDs所實(shí)現的EULAR緩解率與生物制品類(lèi)DMARDs聯(lián)合常規DMARDs的效果相似。

       巴瑞替尼

       整體而言，網(wǎng)絡(luò )薈萃分析結果顯示巴瑞替尼的效果與生物制品類(lèi)DMARDs相似，具體的，根據對常規DMARDs響應不足的患者第24周的隨訪(fǎng)數據，網(wǎng)絡(luò )薈萃分析結果顯示：

       巴瑞替尼聯(lián)合常規DMARDs所實(shí)現的EULAR緩解率優(yōu)于常規DMARDs單藥治療的效果。

       巴瑞替尼聯(lián)合常規DMARDs所實(shí)現的EULAR緩解率與生物制品類(lèi)DMARDs聯(lián)合常規DMARDs的效果。

       根據對生物制品類(lèi)DMARDs響應不足的患者第24周的隨訪(fǎng)數據，網(wǎng)絡(luò )薈萃分析結果顯示：

       巴瑞替尼聯(lián)合常規DMARDs所實(shí)現的EURLAR緩解率優(yōu)于常規DMARDs單兒給藥的效果。

       利妥昔單抗聯(lián)合常規DMARDs所實(shí)現的EULAR緩解率點(diǎn)估計值優(yōu)于巴瑞替尼聯(lián)合常規DMARDs。

       成本有效性特征

       NICE委員會(huì )總結的托法替布在各亞群患者中的成本有效性特征如表3所示。

       表3 托法替布的成本有效性特征

       NICE委員會(huì )總結的巴瑞替尼在各亞群患者中的成本有效性特征如表4所示。

       表4巴瑞替尼的成本有效性特征

       總結

       同一種藥物國內外市場(chǎng)表現大相徑庭的現象非常常見(jiàn)，國內普通患者的購買(mǎi)力與醫保覆蓋率低于發(fā)達國家可能是導致上述現象的原因之一。因此良好的成本有效性特征將可能有助于新藥在中國的市場(chǎng)推廣。

       根據NICE的相關(guān)指南，目前已在歐美地區上市的兩種JAK激酶抑制劑托法替布與巴瑞替尼用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的臨床有效性、安全性與成本有效性均不存在顯著(zhù)性差異。