成年人的腦細胞是死一個(gè)少一個(gè)，還是能夠不斷產(chǎn)生新神經(jīng)元作為補充？這個(gè)問(wèn)題一直沒(méi)有明確的結論。不過(guò)，至少在小鼠、猴子等哺乳動(dòng)物中，科學(xué)家們確實(shí)找到證據，成年后大腦中依然會(huì )產(chǎn)生新的神經(jīng)元，只是隨著(zhù)年齡增長(cháng)，這種能力會(huì )逐漸下降。與此同時(shí)，認知功能隨著(zhù)衰老逐漸衰退。促進(jìn)大腦補充新的神經(jīng)元，或許是對抗大腦衰老的一個(gè)重要方法。
頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》今日上線(xiàn)的一項研究，通過(guò)單細胞序列分析，找到了新神經(jīng)元產(chǎn)生能力隨衰老而下降的一個(gè)重要影響因素。斯坦福大學(xué)的研究人員在老年小鼠中發(fā)現，免疫細胞竟然會(huì )突破血腦屏障入侵大腦，干擾神經(jīng)干細胞增殖。這一發(fā)現或許為衰老相關(guān)的認知障礙提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
Anne Brunet教授專(zhuān)注于衰老與長(cháng)壽機制的研究，她與同事們把目光集中在小鼠大腦中新神經(jīng)元的“產(chǎn)地”，被稱(chēng)為側腦室腦下區（SVZ）的區域。在成年大腦中，此處的神經(jīng)干細胞持續產(chǎn)生新的神經(jīng)元。
研究人員比較了3月齡的年輕小鼠和28-29月齡的老年小鼠，SVZ區的腦細胞構成有何差別。對14685個(gè)單細胞的RNA序列分析顯示，在衰老大腦中，激活的神經(jīng)干細胞和神經(jīng)前體細胞的數量減少，這意味著(zhù)新生神經(jīng)元的減少。
與此同時(shí)，他們觀(guān)察到，衰老大腦中竟然存在一類(lèi)免疫細胞——T細胞，尤其是高表達CD8的Ｔ細胞，這是在年輕小鼠的SVZ區幾乎不存在的。
這個(gè)結果讓研究人員很驚訝，因為眾所周知，正常情況下由于血腦屏障的作用，免疫細胞待在血管內，不會(huì )與神經(jīng)細胞直接接觸。
進(jìn)一步對年輕小鼠和衰老小鼠的SVZ區的分析顯示，衰老大腦內，這些T細胞就挨著(zhù)神經(jīng)干細胞。用研究人員的話(huà)說(shuō)，T細胞“浸潤”了這個(gè)區域。
而對人類(lèi)大腦的研究結果顯示，老年人的側腦室同樣也有T細胞的浸潤。這些“意外出現”的T細胞在神經(jīng)發(fā)生的區域做什么呢？
與同一腦區在血管內的T細胞相比，研究人員發(fā)現，進(jìn)入腦的T細胞會(huì )釋放一種信號分子，干擾素γ。這種細胞因子通常是T細胞在識別抗原后產(chǎn)生的，在大腦中會(huì )起什么作用卻不清楚。
單細胞轉錄組數據顯示，與T細胞同一區域的一部分神經(jīng)干細胞大量表達干擾素γ的受體以及與響應干擾素信號通路有關(guān)的基因。而監測這些神經(jīng)干細胞在體內的分裂結果發(fā)現，它們的增殖能力明顯弱于那些對干擾素γ響應低的神經(jīng)干細胞。
這么一來(lái)，干擾素γ就很可疑了。是不是它們降低了神經(jīng)干細胞的增殖？為了檢驗這種可能性，研究人員設計了一個(gè)實(shí)驗，把T細胞輸入年輕小鼠的腦中。果然發(fā)現，隨著(zhù)對干擾素的響應增強，年輕小鼠腦中神經(jīng)干細胞的增殖也減弱了。
而在體外把T細胞和神經(jīng)干細胞放在一起培養的實(shí)驗進(jìn)一步確認，T細胞確實(shí)會(huì )通過(guò)干擾素γ直接干擾神經(jīng)干細胞的增殖。
那么，如果在衰老大腦中阻斷干擾素γ，是不是會(huì )讓神經(jīng)干細胞產(chǎn)生更多新的神經(jīng)元，進(jìn)而增強認知呢？研究人員表示，這類(lèi)誘人的問(wèn)題還有待將來(lái)研究。
這項發(fā)現引起了這一領(lǐng)域很多科學(xué)家的關(guān)注，賓夕法尼亞大學(xué)神經(jīng)生物及干細胞領(lǐng)域的宋洪軍教授在同期《自然》上發(fā)表觀(guān)點(diǎn)，表示相關(guān)結果“或許可以用來(lái)開(kāi)發(fā)新的療法，針對免疫系統來(lái)對抗全身與衰老相關(guān)的干細胞功能障礙”。
參考資料
[1] Ben Dulken et al., (2019) Single-cell analysis reveals T cell infiltration in old neurogenic nichesNature. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1362-5
[2] Hongjun Song et al., (2019) T cells inhibit neural stem cells in old brains. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-01832-0
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