科創(chuàng )板以與主板、中小板、創(chuàng )業(yè)板不同的定位要求，吸引了大批科技創(chuàng )新能力突出，尚未盈利或存在累計未彌補虧損的企業(yè)。由此，創(chuàng )業(yè)板已成為未盈利港股之后，備受關(guān)注的新的資本“試驗田“，尤其是對投資周期長(cháng)的醫藥行業(yè)而言。

       新藥研發(fā)申請概況

       自去年11月5日中央領(lǐng)導人提出設立科創(chuàng )板，歷經(jīng)230多天（科創(chuàng )板歷程見(jiàn)附表），截止至2019年6月30日，已有141家企業(yè)申請科創(chuàng )板上市。醫藥（包括藥物研發(fā)、IVD、醫療器械、外包等）行業(yè)占29家，其中藥物研發(fā)的企業(yè)共9家，具體研發(fā)領(lǐng)域、選取上市標準及營(yíng)收投入等信息見(jiàn)下表所示。

       自首批企業(yè)獲得受理后，醫藥行業(yè)表現積極，占比20.57%，但抵達注冊階段的企業(yè)還比較少。目前僅微芯生物提交注冊，其他在問(wèn)詢(xún)階段或者受理階段?？苿?chuàng )板申報的基本流程見(jiàn)文末附表。

       科創(chuàng )板上市共有五套標準，各對市值、凈利潤、營(yíng)業(yè)收入、研發(fā)投入等有不同的要求，的區別在于市值。

       現在企業(yè)大部分選擇標準一上市，而藥物研發(fā)企業(yè)也不例外，僅廈門(mén)特寶選擇標準四，蘇州澤璟生物制藥選擇標準五上市，成為科創(chuàng )板首家選取第五套標準的企業(yè)。這可能是因為科創(chuàng )板實(shí)行注冊制，大部分企業(yè)擔心市值受到詢(xún)價(jià)結果的影響較大，為了避免詢(xún)價(jià)后市值不達標，因此出于謹慎考慮以第一套標準為優(yōu)先選擇。

       公司研發(fā)管線(xiàn)介紹

       此部分的內容主要簡(jiǎn)單介紹公司選擇上市標準的依據，再側重于從公司已上市和臨床階段的創(chuàng )新藥來(lái)分析技術(shù)優(yōu)勢。至于公司專(zhuān)利，適應癥的流行病學(xué)、市場(chǎng)規模以及公司的推廣、管理能力乃至架構情況等在此暫且未做深入討論，還請諒解。

       回顧上述整理的藥物研發(fā)企業(yè)申請概況表，微芯生物是原創(chuàng )1類(lèi)化藥研發(fā)的代表，且是最早提交申請的藥物研發(fā)企業(yè)，目前已進(jìn)入注冊階段，發(fā)行成功率高。廈門(mén)特寶生物，作為摒棄成功率高的標準一，特立獨行選擇高標準，這其中原由也是值得思考。而澤璟生物制藥為近期關(guān)注度很高的企業(yè)，擁有十幾個(gè)產(chǎn)品線(xiàn)項目，營(yíng)收甚少，市值卻超40億元。雖然新藥研發(fā)連年虧損數億元，已是常態(tài)，但澤璟生物制藥有勇氣選取第五套標準，也是對自己產(chǎn)品非常有自信的。鑒于篇幅有限，在此分析這三家在標準選擇上頗具代表意義的企業(yè)來(lái)稍微深入分析。

       除以上三家企業(yè)外，其他企業(yè)也各具特色。雖然他們都是選擇標準一，但可衡量評估的，如營(yíng)業(yè)收入、研發(fā)投入以及技術(shù)優(yōu)勢等都不盡相同。如復旦張江，這家已在2002年入市港股的老牌企業(yè)，懷抱海姆泊芬這款獨具特色的鮮紅斑痣光動(dòng)力產(chǎn)品，且已有7個(gè)生物藥進(jìn)入臨床，尤其有1類(lèi)新藥，即靶向CD30的ADC藥物。上海賽倫生物，這家以抗毒素血清產(chǎn)品為主的企業(yè)，掌握著(zhù)治療蛇傷的特效藥，且近期也研發(fā)了1類(lèi)新藥重組全人源抗EGFR單克隆抗體注射液。另外還有技術(shù)服務(wù)和新藥研發(fā)相結合的博瑞生物醫藥；以原料和制劑開(kāi)發(fā)為特色且已有2個(gè)臨床階段1類(lèi)新藥的成都苑東生物；以中成藥和化學(xué)仿制藥見(jiàn)長(cháng)的江蘇吉貝爾藥業(yè)，以及研究抗流感、抗腫瘤等化學(xué)仿制藥和新藥的湖南南新制，都是藥物研發(fā)領(lǐng)域敢闖科創(chuàng )板的勇士，值得大家繼續關(guān)注。

       深圳微芯生物

       深圳微芯生物（下面有關(guān)圖片均來(lái)源于招股說(shuō)明書(shū)）的科創(chuàng )板之路一直備受關(guān)注。根據公開(kāi)消息，公司估值已超50億元，符合所有標準的市值要求，且營(yíng)業(yè)收入符合第一套和第五套標準的要求，可見(jiàn)微芯生物也是穩中求進(jìn)。根據招股說(shuō)明書(shū)公開(kāi)信息，微芯生物本次發(fā)行股票數量不超過(guò)5000萬(wàn)股，占公司發(fā)行后總股本的比例不低于10%，不涉及原股東公開(kāi)發(fā)售股份的情況，每股面值為1元，發(fā)行后總股份不超過(guò)41000萬(wàn)股。

       至于核心技術(shù)和產(chǎn)品，微芯生物主要專(zhuān)注于創(chuàng )新藥研發(fā)，以自主創(chuàng )建的“基于化學(xué)因組集成式藥物發(fā)現及早期評價(jià)平臺”為其核心競爭力。目前，公司產(chǎn)品線(xiàn)有8個(gè)品種，均為自主研發(fā)和獨家發(fā)現；有9個(gè)項目處于臨床階段，包括三個(gè)小分子1類(lèi)新藥，西達本胺、西格列他鈉、西奧羅尼。臨床前階段的新分子實(shí)體有4個(gè)，涉及腫瘤、自身免疫和消化系統疾病。

       西達本胺

       微芯生物營(yíng)業(yè)收入的主要來(lái)源是西達本胺（愛(ài)譜沙）的上市銷(xiāo)售，2018年占比高達92.57%。西達本胺用于治療復發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤已于2014年12月獲CFDA批準，并于2017年7月入選國家基本醫療保險、工商保險和生育保險目錄乙類(lèi)范圍；聯(lián)合依西美坦治療雌激素受體陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者已在國內提交上市申請，已納入優(yōu)先審評?，F對于外周T細胞淋巴瘤，西達本胺在國內尚無(wú)競爭產(chǎn)品，與國外的競品如貝利司他、羅米地辛、普拉曲沙相比，也具有明顯的OS優(yōu)勢（21.4個(gè)月）。此外給藥方式為口服，治療費用合理（1.85萬(wàn)元/月），依從性和可及性高，隨著(zhù)擴展適應癥乳腺癌的獲批，市場(chǎng)份額將進(jìn)一步擴大。

       另值得一提的是，西達本胺是全球首個(gè)亞型選擇性的HDAC（Class I）抑制劑，極大的促進(jìn)了表觀(guān)遺傳學(xué)的發(fā)展。該藥物是國內首個(gè)授權美國等發(fā)達國家使用境外權益的原創(chuàng )新藥，于2006年與滬亞生物國際達成合作，于2013年9月與華上生技達成合作。西達本胺在海外的臨床進(jìn)展具體如下圖所示，除國內進(jìn)展較快的適應癥外，還涵蓋國內未開(kāi)展的黑色素瘤及與PD-1聯(lián)合用藥治療腎癌。

       西達本胺的專(zhuān)利（ZL03139760.3）在2017年12月獲得中國專(zhuān)利金獎。但之前微芯生物與特博士實(shí)驗室有限公司之間的專(zhuān)利之爭，也被入選《2014年十大專(zhuān)利復審無(wú)效案件》之一。當時(shí)公司在提交權利要求書(shū)修改文本后，復審委員會(huì )僅宣告專(zhuān)利僅部分無(wú)效。目前，西達本胺核心專(zhuān)利的大部分權益仍歸微芯生物所有，于2003年7月4日申請，在2006年11月獲得授權，到期日是2023年。因中國無(wú)專(zhuān)利延長(cháng)期方法，所以西達本胺從上市至專(zhuān)利期滿(mǎn)才8年時(shí)間。目前微芯生物已通過(guò)適應癥擴展及聯(lián)合用藥的用途專(zhuān)利延長(cháng)了保護期限，最長(cháng)可保護至2037年以后。

       西格列他鈉、西奧羅尼

       微芯生物的另外兩個(gè)核心臨床品種是西格列他鈉和西奧羅尼。

       西格列他鈉是全球首個(gè)針對2型糖尿病患者胰島素抵抗及伴隨心血管風(fēng)險的原創(chuàng )新藥，即將在中國完成兩項大規模Ⅲ期臨床研究。除2013年在韓國獲批的洛貝格列酮硫酸鹽外，西格列他鈉同時(shí)靶向PPARα和PPARγ，是目前同類(lèi)藥物在2-糖尿病領(lǐng)域中進(jìn)展順利且發(fā)展最快的。此外作為當下非酒精性脂肪肝炎的明星靶點(diǎn)——PPAR，在高血脂、高膽固醇等代謝疾病，心血管、神經(jīng)系統等疾病方面均有不錯的進(jìn)展。微芯生物的研發(fā)管線(xiàn)也顯示，西格列他鈉正在開(kāi)展非酒精性脂肪肝炎的臨床前研究，據此推測未來(lái)這款藥物將會(huì )擴展更多適應癥。

       西奧羅尼是新型多靶點(diǎn)、多通路抗腫瘤藥物，對腫瘤相關(guān)靶標蛋白激酶VEGFR1,2,3、PDGFRα/β、CSF-1R和Aurora B 均有顯著(zhù)的體外抑制活性（IC50<10nM），具有綜合抗腫瘤優(yōu)勢。目前正在針對卵巢癌、小細胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝癌等不同適應癥的II 期臨床試驗。

       廈門(mén)特寶生物

       廈門(mén)特寶是醫藥企業(yè)中唯一選擇標準四上市的企業(yè)，市值要求30億元，根據公開(kāi)資料消息目前公司估值略超35億元，2018年營(yíng)業(yè)收入4.48億元，因此基本符合要求。2018年初廈門(mén)特寶準備進(jìn)攻創(chuàng )業(yè)板，自科創(chuàng )板消息出來(lái)后，轉戰科創(chuàng )板。此次上市，公司將發(fā)行4650.00萬(wàn)股，占總股本的11.43%，擬募集6.08億元，主要用于蛋白質(zhì)藥物生產(chǎn)改擴建和研發(fā)中心建設項目及新藥研發(fā)等。此次，如果發(fā)行成功，廈門(mén)特寶生物或可成福建首家登錄科創(chuàng )板的企業(yè)。

       廈門(mén)特寶生物是國內最早進(jìn)入生物藥研發(fā)的企業(yè)，主要核心技術(shù)包括聚乙二醇重組蛋白質(zhì)修飾平臺技術(shù)、蛋白質(zhì)藥物生產(chǎn)平臺技術(shù)和藥物篩選及優(yōu)化平臺技術(shù)。公司目前已有四款上市品種，包括國家1類(lèi)新藥——聚乙二醇干擾素α-2b注射液（派格賓，2016年上市）、注射用重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子（特爾立）、重組人粒細胞刺激因子注射液（特爾津）和注射用重組人白介素-11（特爾康）。2018年，派格賓營(yíng)收1.87億元，占總營(yíng)業(yè)收入比為42%。

       此外，廈門(mén)特寶生物還有3款處于臨床階段的長(cháng)效生物藥，全部屬于1類(lèi)新藥，包括臨床二期階段的Y型聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子（YPEG-G-CSF）注射液、Y型聚乙二醇重組人生長(cháng)激素（YPEG-GH）注射液，以及臨床一期的Y型聚乙二醇重組人促紅素（YPEG-EPO）注射液，用于治療貧血。另外還有多項臨床前的重組蛋白品種，如ACT50和ACT60。

       澤璟生物制藥

       澤璟生物制藥是目前為止唯一一家選取第五套標準申請上市的公司。這是唯一一套對企業(yè)營(yíng)業(yè)額無(wú)要求的標準，但市值需要在40億以上。

       2016年4月1日，澤璟生物制藥完成天使輪融資，金額未公開(kāi)，投資方盈富泰克。

       2016年8月1日，澤璟生物制藥完成A輪融資，金額未公開(kāi)，投資方國家中小企業(yè)發(fā)展基金。

       2018年1月15日，澤璟生物制藥完成4億元人民幣的B輪融資，由民生保險、深創(chuàng )投和分享投資領(lǐng)投，北極光創(chuàng )投、中青國融等共同參與投資。

       在最后一輪融資完成后，澤璟生物制藥的估值逼近50億。按照營(yíng)業(yè)額要求，目前澤璟也只能選擇第五套標準上市，但這套標準對技術(shù)優(yōu)勢的要求非高。澤璟生物制藥擬公開(kāi)發(fā)行新股不超過(guò)6000萬(wàn)股，募集資金2.38億元，用于新藥研發(fā)等項目。澤璟生物制藥最后能否成功發(fā)行，全取決于其產(chǎn)品和平臺優(yōu)勢。

       目前，澤璟生物制藥擁有兩大核心技術(shù)平臺，即精準小分子藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺，和復雜重組蛋白新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺。根據招股說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的在研項目情況顯示，公司現有9個(gè)臨床階段項目，包括3個(gè)1類(lèi)新藥，即針對甲狀腺癌、肝細胞癌、晚期結直腸癌已進(jìn)入三期臨床的多納非尼，針對骨髓纖維化已進(jìn)入二期臨床的杰克替尼，和針對ALK或ROS1突變的非小細胞肺癌已進(jìn)入一期臨床的奧卡替尼。此外，生物制品重組人凝血酶針對可用新藥不多的術(shù)后出血也已進(jìn)入臨床三期階段，而注射用重組人促甲狀腺激素處于臨床一期階段。公司管線(xiàn)儲備充足，還有五個(gè)臨床前藥物，而現有藥物也有多項適應癥擴展和聯(lián)合用藥研究的申報處于IND階段。

       現在，針對多個(gè)癌種進(jìn)入臨床三期的多納非尼，以及擬憑借二期臨床數據有條件上市的杰克替尼，無(wú)疑是澤璟生物制藥的核心創(chuàng )新產(chǎn)品。

       多納非尼是氘取代索拉非尼衍生物，是一款口服多激酶抑制劑，具有雙重的抗腫瘤作用：通過(guò)抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶（Raf/MEK/ERK）信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖；通過(guò)抑制VEGFR和血小板衍生生長(cháng)因子受體 （PDGFR）阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長(cháng)。根據2017年CSCO會(huì )議公布的結果顯示，多納非尼用于治療晚期不可手術(shù)的肝細胞癌，多納非尼0.2g和0.3g組的中位OS分別長(cháng)達12.6和11.8個(gè)月，在第16周，多納非尼0.2g/次組（III期臨床試驗劑量）和0.3g/次組經(jīng)獨立影像學(xué)評估的疾病控制率分別為42.5%和40.9%，總體安全性良好。按照目前進(jìn)展，多納非尼0.2g/次的口服劑量或將成為HCC治療的新一線(xiàn)用藥。從公司計劃可看出，多納非尼將與PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)用，這將成為該藥接下來(lái)研究的重點(diǎn)，且現已于君實(shí)和基石達成臨床合作。有說(shuō)新靶點(diǎn)藥物都是潛力股，其實(shí)最近看來(lái)多靶點(diǎn)藥物，以其綜合抗腫瘤優(yōu)勢，也逐漸走向前端，而小分子與抗體聯(lián)用也成為熱潮。

       杰克替尼是一種選擇性JAK抑制劑，目前處于臨床二期，用于治療骨髓纖維化，片劑還計劃用于免疫性疾病如抗移植宿主病等的研究，而乳膏劑計劃用于治療斑禿。杰克替尼是國內JAK靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展較快的，與迪哲醫藥從阿斯利康引進(jìn)的AZD-4205進(jìn)展相當。恒瑞有一款JAK1抑制劑、也是瑞石的當家品種SHR0302也已進(jìn)入臨床二期，且國內外同步開(kāi)展。不過(guò)AZD-4205和SHR0302這兩款競品，尚未開(kāi)展針對骨髓纖維化的研究。輝瑞的托法替布，尤其是首個(gè)靶向治療骨髓纖維化的藥物、諾華的蘆可替尼已在國內上市，競爭相對激烈。但蘆可替尼暫時(shí)被國家醫保目錄踢出局外，所以如果杰克替尼憑二期數據上市，再快速納入醫保，未來(lái)市場(chǎng)還是很值得期待的。