據統計，我國每年肺癌新發(fā)病例人數超73萬(wàn)，死亡人數超61萬(wàn)，五年生存率低至16.1%。95%以上的死亡病例是由于癌細胞轉移造成的。
代謝異常是惡性腫瘤的重要標志。致癌基因和抑癌基因的突變導致細胞內多條信號通路的改變，進(jìn)而影響腫瘤細胞的代謝，并對腫瘤細胞進(jìn)行重塑，增強其生存及增殖能力。
中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所楊巍維博士和中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所李國輝博士領(lǐng)導的研究小組近日發(fā)表在《Nature》上首次揭示了糖醛酸代謝通路中的尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）的新功能，為肺癌轉移的監測和阻斷提供了新生物標志物和藥物治療靶點(diǎn)。
糖醛酸代謝UDGH酶改變
腫瘤細胞需要改變代謝的狀態(tài)來(lái)應答癌基因信號通路傳遞的增殖信號。除此之外，獨特的生化微環(huán)境會(huì )進(jìn)一步影響腫瘤細胞的代謝表型，進(jìn)而影響腫瘤的進(jìn)展、治療反應和患者預后。
UGDH促進(jìn)腫瘤細胞遷移機制的示意模型
研究人員證明，在表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）激活的條件下，鳥(niǎo)苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）在第473位酪氨酸（Y473）處被磷酸化。UGDH是糖醛酸途徑中的限速酶，它能催化鳥(niǎo)苷二磷酸-葡萄糖（UDP-Glc）生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA），并參與糖胺聚糖的生物合成。
磷酸化的UGDH與HuR結合，并將UDP-Glc轉化為UDP-GlcUA，從而減弱了UDP-Glc介導的對HuR與SNAI1 mRNA結合的抑制，增強SNAI1 mRNA穩定性和蛋白表達。Snail (SNAI1編碼)表達的增加會(huì )進(jìn)而啟動(dòng)腫瘤細胞的上皮-間質(zhì)轉化，促進(jìn)腫瘤細胞遷移和肺癌轉移。
此外，科學(xué)家們發(fā)現，較低的UDP-Glc水平與肺癌的轉移和復發(fā)密切相關(guān)。他們觀(guān)察到轉移性腫瘤中的UDP-Glc水平遠低于原發(fā)性腫瘤。遠處轉移患者血液樣本中的UDP-Glc水平遠低于無(wú)遠處轉移的患者，腫瘤組織中UGDH Y473磷酸化水平高的患者轉移率較高，預后較差。
中國創(chuàng )新研究有待可期
這些研究結果揭示了UDP-Glc在肺癌轉移中的腫瘤抑制作用，證實(shí)了UGDH通過(guò)增加SNAI1 mRNA 穩定性促進(jìn)腫瘤轉移，提出了代謝小分子調節蛋白功能的新模型，并建立了細胞代謝與RNA穩定性之間的新聯(lián)系，因而意義重大。
這一發(fā)現非常重要，因為肺癌是中國乃至全世界的“第一大癌癥”和“頭號癌癥殺手”。原發(fā)性惡性腫瘤通?？梢酝ㄟ^(guò)傳統療法如手術(shù)、放療和化療進(jìn)行有效治療。然而，在大多數情況下，傳統療法對轉移性腫瘤的作用有限。因此，揭示腫瘤轉移的分子機制為檢測腫瘤轉移提供早期分子標志物。如果采取有效的干預手段，將可能最終改善癌癥患者的預后。
參考資料：
[1] Uridine diphosphate glucose found to dampen lung cancer metastasis
[2] UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis
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