癌癥發(fā)生轉移的一種方式是上皮細胞-間充質(zhì)轉化（EMT），即上皮細胞通過(guò)特定程序轉化為具有間質(zhì)表型細胞的生物學(xué)過(guò)程。長(cháng)期以來(lái)，人們一直認為細胞中的化學(xué)信號或基因突變會(huì )觸發(fā)EMT。
正常細胞或癌細胞可以在排列整齊的基質(zhì)纖維上啟動(dòng)EMT，就像一個(gè)啟動(dòng)運動(dòng)、改變分子活性的開(kāi)關(guān)。圖中顯示：YAP(紅色) beta-catenin (綠色) 細胞核(藍色)。(圖片來(lái)源：Levchenko實(shí)驗室)
由耶魯大學(xué)系統生物學(xué)研究所所長(cháng)Andre Levchenko領(lǐng)導的研究發(fā)現，癌細胞在整個(gè)身體中的轉移可能是由細胞外基質(zhì)（ECM）結構的簡(jiǎn)單變化引起的。研究結果已發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。
https://doi.org/10.1038/s41467-019-10729-5
ECM起著(zhù)細胞支架的作用。研究人員發(fā)現，基質(zhì)纖維的排列（一種常見(jiàn)的生物學(xué)現象）可以在沒(méi)有刺激或其他刺激的情況下觸發(fā)EMT過(guò)程。
“顯然，在一些癌癥中，在細胞離開(kāi)腫瘤并擴散之前，環(huán)境會(huì )發(fā)生變化，” Levchenko說(shuō)，“當基質(zhì)中的這些纖維整齊排列時(shí)，它們會(huì )形成細胞運動(dòng)的軌跡，我們發(fā)現它是如何通過(guò)復雜的分子網(wǎng)絡(luò )控制的。”
研究人員通過(guò)設計模擬細胞的環(huán)境，在分子水平上探索了EMT過(guò)程，并發(fā)現了兩個(gè)獨立的反饋機制——即兩個(gè)或多個(gè)分子相互依存或激活。其中一種將YAP蛋白與基因調控因子WT1連接起來(lái)，使細胞分裂。另一種是將YAP連接到蛋白質(zhì)TRIO，增強細胞遷移。
因此， 這些依賴(lài)YAP的反饋環(huán)導致信號傳導和EMT相關(guān)標志物的表達的開(kāi)關(guān)樣改變，導致侵襲性細胞擴散強烈增強。結合實(shí)驗分析和臨床資料，研究人員證實(shí)這一機制活躍在腎癌中。
“這些信息可能用于開(kāi)發(fā)新的預后測試，并為更加個(gè)性化的臨床干預鋪平道路，”Levchenko說(shuō)。
這一發(fā)現還可能提出新的癌癥治療方法，即用藥物和其他方法靶向這些分子，阻止細胞EMT過(guò)程。
雖然這項研究專(zhuān)門(mén)研究腎癌。但是，“這可能是革命性的一次改變，因為癌癥中看到的大多數致命結果都是由轉移引起的，即EMT。” Levchenko說(shuō)，他們有證據表明，該機制同樣控制著(zhù)其他癌細胞的侵襲性擴散，比如膠質(zhì)母細胞瘤。
該研究揭示了EMT是如何在分子水平上觸發(fā)的，并且研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種工具，可以檢測某些癌癥患者的此類(lèi)誘因。
參考資料：
[1] Scientists discover molecular key to how cancer spreads
[2] Switch-like enhancement of epithelial-mesenchymal transition by YAP through feedback regulation of WT1 and Rho-family GTPases
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