肺癌是全世界也是我國發(fā)病率和死亡率的惡性腫瘤，其死亡率居高不下的重要原因就是癌細胞轉移。
中科院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心楊巍維研究團隊與中科院大連化學(xué)物理研究所李國輝團隊合作的一項最新研究，揭示細胞代謝產(chǎn)物——尿苷二磷酸葡萄糖可以有效抑制肺癌轉移，為肺癌轉移的監測和阻斷提供了新的靶點(diǎn)和生物標志物。該成果于6月27日凌晨在線(xiàn)發(fā)表于《自然》。
致命的威脅：癌細胞轉移
據統計，90%以上的癌癥死亡是由癌細胞轉移造成的。傳統手術(shù)以及術(shù)后放化療可以有效控制原發(fā)腫瘤，但對發(fā)生轉移的腫瘤往往束手無(wú)策。以往研究表明，代謝異常是惡性腫瘤的重要特征。這些異常的代謝可重塑腫瘤細胞以增強其生長(cháng)和存活，但其是否以及如何支撐腫瘤轉移卻鮮為人知。
楊巍維告訴《中國科學(xué)報》，人體內有一個(gè)可以促進(jìn)癌癥快速轉移的蛋白質(zhì)Snail（蝸牛），正常情況下它的mRNA會(huì )被細胞內的一類(lèi)“切割”酶降解，Snail從而“自身難保”。但當Snail的mRNA與另一種名為HuR的蛋白質(zhì)結合后，Snail則變得更加穩定，令“切割”酶“無(wú)從下手”。
楊巍維說(shuō)，“Snail在這個(gè)時(shí)候就真的淡定如‘蝸牛’了。”但對患者而言，這時(shí)就是癌癥轉移了，其帶來(lái)的后果是不堪設想的。
嚴密的追捕：亦正亦邪“HuR蛋白”
對于“蝸牛”的命運從被降解到“助紂為虐”的發(fā)展歷程，這里面有個(gè)關(guān)鍵的角色：亦正亦邪的“HuR蛋白”，楊巍維進(jìn)一步解釋說(shuō)。
正常細胞中的HuR蛋白多與尿苷二磷酸葡萄糖緊緊“綁定”，這個(gè)時(shí)候HuR蛋白是“守法公民”。但在肺癌細胞中，尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶的第473位酪氨酸發(fā)生高度磷酸化，與HuR蛋白結合后，催化原本被HuR緊緊“綁定”的尿苷二磷酸葡萄糖反應生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸，并“解綁”HuR蛋白。
“解綁”后的HuR蛋白，瞬間變成了“黑幫老大”，與Snail的mRNA結合，提高了Snail的穩定性，猶如為它打開(kāi)了“保護傘”，增強了腫瘤細胞的遷移能力，進(jìn)而促進(jìn)了肺癌轉移。
研究人員深入分析臨床數據發(fā)現，肺癌患者體內的尿苷二磷酸葡萄糖含量與肺癌的轉移復發(fā)密切相關(guān)。相比原發(fā)病灶，轉移灶中肺癌組織的尿苷二磷酸葡萄糖含量急劇降低；更為重要的是，發(fā)生遠端轉移的肺癌患者的血液樣本中尿苷二磷酸葡萄糖含量也顯著(zhù)降低。
此外，他們還發(fā)現肺癌組織中尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶第473位酪氨酸磷酸化水平越高，發(fā)生肺癌轉移的幾率越大，且患者的預后越差。
希望的曙光：癌癥轉移診斷和治療
楊巍維研究組長(cháng)期圍繞腫瘤代謝異常功能與調控機制，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤代謝與信號轉導的交互調控，旨在揭示腫瘤細胞代謝重編程在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的功能及調控機制。
該研究首次揭示了尿苷二磷酸葡萄糖抑制腫瘤的新功能及其作用機制，為肺癌轉移的診斷提供了首個(gè)生化標志物，有助于腫瘤早期轉移的發(fā)現。對此，楊巍維說(shuō)：“我們希望這項研究能為肺癌患者癌細胞轉移提供診斷依據，今后我們也會(huì )將研究進(jìn)行拓展，讓更多腫瘤一旦轉移就能被及時(shí)發(fā)現，及時(shí)治療。”
關(guān)于此項研究對于肺癌轉移的治療價(jià)值，楊巍維坦言：“我們團隊也嘗試了給小鼠注射適量的尿苷二磷酸葡萄糖，發(fā)現抑制肺癌轉移效果很明顯。我們希望這項發(fā)現能為治療轉移肺癌的新藥研發(fā)提供新思路。”
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