2019年6月14日，ArQule公司宣布ARQ 531用于治療復發(fā)或難治性血液惡性腫瘤患者的I期劑量爬坡試驗的初步結果，其結果將在2019年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì )（EHA）年會(huì )上公布。
-ARQ 531表現出顯著(zhù)的抗腫瘤活性和良好的安全性；
-隊列7（65 mg）的嚴重預處理的CLL患者中觀(guān)察到ORR為66％；
-在第一個(gè)Richter's綜合癥患者中觀(guān)察到部分響應。
Bruton酪氨酸激酶（BTK）屬于非受體絡(luò )氨酸激酶Tec家族，其表達于多數的造血細胞中，主要在造血系統起作用。BTK對B細胞受體信號通路起非常關(guān)鍵的作用，對B細胞的增殖、分化和凋亡有重要影響。在惡性B細胞中，B細胞受體信號通路過(guò)度活躍，從而抑制B細胞的正常分化和凋亡，促進(jìn)異常增殖。因此BTK是一種臨床證明可抑制血癌中B細胞受體信號傳導的治療靶點(diǎn)。ARQ 531是野生型和C481S突變體BTK的口服生物可利用的，有效的和可逆的雙重抑制劑。C481S突變是第一代不可逆BTK抑制劑的已知抗性機制。ARQ 531已證明具有良好的安全性、可預測的PK、深遠的藥效學(xué)作用以及在1期臨床試驗中出現劑量比例臨床活性的新跡象。
目前，ARQ 531正在開(kāi)展一項開(kāi)放便簽、單臂、多中心、3+3劑量爬坡臨床研究，以評估ARQ 531對患有復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血?。–LL）、小淋巴細胞白血?。⊿LL）、Richter's綜合癥、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和其他B細胞非霍奇金淋巴瘤的患者的安全性和療效。目前主要有8個(gè)隊列，劑量水平分別為5,10,15,20,30,45,65和75 mg，隊列8（75毫克）入組正在進(jìn)行中。
其臨床數據主要如下：
1. ARQ 531的劑量為65 mg時(shí)具有良好的耐受性，并且在多種B細胞惡性腫瘤中具有可控的安全性。
2. PK數據顯示，接受≥45 mg的ARQ 531的隊列表現出來(lái)穩態(tài)平均Cmin高于1μM，半衰期為20-30小時(shí)。劑量高于20-30mg隊列的PK與完全的pBTK抑制和顯著(zhù)的CCL3抑制相關(guān)。
3. 觀(guān)察到穩健的、劑量依賴(lài)性的抗腫瘤活性
a) 隊列7：在嚴重預處理的CLL患者中觀(guān)察到ORR為66％（6名可評估患者中4個(gè)反應，所有患者均為BTK-C481S突變）
b) 在第一位患有Richter綜合癥的患者中觀(guān)察到部分反應，他在依魯替尼和R-CHOP上取得了進(jìn)展，這表明ARQ 531的獨特MOA可以針對這種高度未滿(mǎn)足的醫療需求。
c) 對已經(jīng)接受量年治療的濾泡性淋巴瘤患者仍然有部分響應，這提供了一種長(cháng)期安全和反應持久的治療方案。
ArQule首席醫療官Brian Schwartz博士表明："ARQ 531的臨床試驗會(huì )繼續推進(jìn)，我們很高興發(fā)現ARQ 531對已經(jīng)用盡可用療法的患者中取得了良好耐受的劑量，表明ARQ 531對患者是有療效的。我們現在專(zhuān)注于最終確定推薦的Ⅱ期劑量，并計劃將ARQ 531作為單藥或聯(lián)合治療擴展到多個(gè)適應癥的后期試驗中。"
俄亥俄州立大學(xué)醫學(xué)副教授和該研究的首席研究員Jennifer Woyach博士說(shuō)："ARQ 531被選中并進(jìn)行了廣泛的臨床試驗，以解決對共價(jià)BTK抑制劑產(chǎn)生耐藥的患者的新興治療需求，該臨床數據為這類(lèi)新型可逆性BTK抑制劑提供了令人信服的臨床概念驗證，并且是去年發(fā)表于癌癥發(fā)現1的臨床前研究所預測的。"
來(lái)源：ArQule Announces Clinical Proof-of-Concept Data from Ongoing Phase 1 Study of Reversible BTK Inhibitor, ARQ 531, in Patients with Relapsed/Refractory Hematologic Malignancies at the 2019 EHA Annual Meeting
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