【新聞事件】：前天著(zhù)名化學(xué)家Kishi小組與衛材科學(xué)家在《Scientific reports》上發(fā)表一篇軟海綿素（halichondrins）衍生物E7130全合成的文章，題目也不算客氣、叫做“A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis”。軟海綿素是活性超高的抗癌藥物，E7130是C52位氨基化衍生物。盡管劑量要求很低（現在日本開(kāi)始的E7130一期臨床起始劑量為25微克/m^2）、但因為軟海綿素合成太復雜所以沒(méi)有足夠藥物開(kāi)始臨床試驗。今天這個(gè)工作開(kāi)始用了109步反應、優(yōu)化后為92步，E7130如果上市并按這個(gè)工藝供料將成為最復雜的全合成藥物。作者合成了19.5 克的C52醇前體（純度99.84% ），其中15克轉化為11.5克的 E7130 （純度99.81%）。整個(gè)合成在GMP環(huán)境下完成，最后純化用的是反相中壓色譜柱。
【藥源解析】：雖然軟海綿素是微管抑制劑但藥理細節與其它上市微管抑制劑藥物如紫杉醇、長(cháng)春堿不同，所以這類(lèi)化合物一直是個(gè)大家感興趣的先導物。但因為合成困難只有一個(gè)簡(jiǎn)化版的類(lèi)似物Eribulin（商品名Halaven）上市用于乳腺癌和軟組織瘤，現在是衛材的主打產(chǎn)品。軟海綿素因為超級活性和結構復雜性也成為熱門(mén)的全合成目標，Kishi自己早在1992年就完成了軟海綿素B的全合成。92步合成1毫克E7130已經(jīng)是不小的成就、但在GMP環(huán)境下合成11克高純度是完全不同的概念。做有機化學(xué)的都知道小量與大量反應結果可能完全不同，92步反應每步放大10000倍是對合成技術(shù)和膽量的考驗。
雖然Kishi的合成技巧高于絕大多數制藥界的藥物化學(xué)家，但是限制工業(yè)界化學(xué)家研究軟海綿素這樣復雜先導物構效關(guān)系的還不僅僅是合成技巧。新藥發(fā)現要平衡各個(gè)領(lǐng)域的風(fēng)險與回報，靶點(diǎn)有易成藥與難成藥之分、化學(xué)空間有類(lèi)藥性與非類(lèi)藥性之分。如果沒(méi)有太明顯的原因大家自然選擇激酶、受體這樣易成藥靶點(diǎn)，而遠離磷酸酶、轉錄因子等難成藥靶點(diǎn)。先導物也更愿意選擇符合五規則等預測藥物性質(zhì)規則的所謂類(lèi)藥性高化合物，事實(shí)上從大量苗頭化合物中挑選系列也是藥物化學(xué)的一個(gè)主要工作。有機合成雖然被認為是成熟學(xué)科，但合成難度也是選擇的一個(gè)重要標準。很多制藥公司如果刀壓脖子是用能力做軟海綿素類(lèi)似物的，但這類(lèi)項目很難在風(fēng)險收益評估中占上風(fēng)。
但是早期的風(fēng)險收益評估并非精準科學(xué)，很多時(shí)候風(fēng)險是無(wú)法規避的、只是從一種形式轉化成另一種形式。人的本性是用未知、長(cháng)遠風(fēng)險換取規避已知、眼前困難。CD19確實(shí)沒(méi)有太大技術(shù)風(fēng)險，但是700多個(gè)在臨床階段的CD19 CAR-T有幾個(gè)能真正盈利？除了這樣極端情況，大家一起擠在少數的低懸果實(shí)領(lǐng)域都在不同程度造成惡性競爭。缺少向高難項目拓展的魄力迫使大家去爭奪少數成熟領(lǐng)域，令新藥定價(jià)缺少價(jià)值支持。更合理規避合成困難這樣障礙的策略是開(kāi)發(fā)DEL、FBDD、SBDD這些的新技術(shù)，但這些技術(shù)如同馬拉松比賽、前幾公里看著(zhù)都不錯但到?jīng)_刺階段一算賬也不比天然產(chǎn)物更高效。軟海綿素這樣高技術(shù)壁壘的藥物如果成功有不少優(yōu)勢，這在計算風(fēng)險收益時(shí)也往往被低估、因為離今年的獎金比較遙遠。因為合成困難專(zhuān)利過(guò)期后仿制藥的侵蝕將不會(huì )像一般小分子藥物一樣猛烈，甚至可能象生物大分子一樣有一些輔助專(zhuān)利保護。即使化合物本身沒(méi)有足夠治療窗口，E7130這樣高活性物質(zhì)也可以作為ADC的彈頭藥物、這可以大大擴展適應癥。
新藥發(fā)現的偶然性極大，大家小算盤(pán)都一個(gè)打法減少了新藥項目的多樣性、降低了意外發(fā)現PD-1這樣顛覆性藥物的可能性。最近Kras等難成藥靶點(diǎn)都有了較大幅度進(jìn)展是個(gè)好跡象，但業(yè)界還要更加不拘一格選項目。世之奇偉瑰怪非常之觀(guān)，常在于險遠。
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