醫藥產(chǎn)業(yè)暢銷(xiāo)書(shū)《十億美元分子》的原型是福泰制藥（Vertex）。這家成立于1989年的公司從1000萬(wàn)美元資金起步，可以說(shuō)是豪門(mén)林立的制藥界中的黑馬企業(yè)。Vertex打造過(guò)3款年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的藥物（丙肝藥Incivek已撤市），公司市值在2018年5月首次達到450億美元，躋身全球藥企市值TOP25。

       在依據2018年處方藥銷(xiāo)售收入排名的最新版全球制藥企業(yè)TOP50中，Vertex憑借2018年30.38億美元的營(yíng)收位居榜單第43名。Vertex目前擁有3款上市藥物，皆用于治療囊性纖維化疾病，只是適用人群的細分類(lèi)型不同。

       拿下所有CF患者

       囊性纖維化（CF）是囊性纖維跨膜傳導調節因子（CFTR）基因突變導致的CFTR蛋白缺陷或缺失而引起的一種罕見(jiàn)、致命性遺傳病。CFTR蛋白是位于細胞膜上的一個(gè)氯離子通道，CFTR基因突變會(huì )導致上皮細胞無(wú)法正常外運CI-，CI-和水聚集于胞內造成大量黏液阻塞全身外分泌腺，導致慢性阻塞性疾病和胰 腺功能不全，臨床主要表現為慢性咳嗽、大量黏炎、長(cháng)期慢性腹間、吸收不良綜合征、生長(cháng)發(fā)育遲緩等。

       CF是一種常染色體隱形遺傳病，兒童必須遺傳來(lái)自父母雙方的兩個(gè)缺陷CFTR基因才會(huì )患病。CFTR基因目前已知有大約2000個(gè)突變，在亞洲人群中較罕見(jiàn)，在北美、歐洲和澳大利亞影響約75000人。CF患者的中位死年齡是25~30歲。

       Kalydeco（ivacaftor）于2012/1/20日首次獲得FDA批準，是全球第一款直接針對CF致病基因的藥物，被譽(yù)為“2012年最重要的藥物”。Kalydeco是一種CFTR增效劑，通過(guò)增加CFTR蛋白的門(mén)控活性（離子跨膜的能力）來(lái)增強缺陷型CFTR蛋白的功能，適用于g551d突變的CF患者，全球大約只有4900名患者可以服用，以增加肺功能。

       Orkambi（ivacaftor /lumacaftor ）是在Kalydeco基礎上開(kāi)發(fā)的二聯(lián)復方藥物，其中的lumacaftor成分是一種CFTR矯正劑，可以改善CFTR蛋白的加工和轉運功能。Orkambi于2015/7/2首次獲批上市，適用于攜帶2個(gè)拷貝F508del突變的CF患者，全球大約有25000名患者可以從中獲益。

       另一款CF藥物Symdeko(ivacaftor / tezacaftor)于2018/2/12才獲得FDA批準上市，用于攜帶2個(gè)拷貝F508del突變或攜帶1個(gè)F508del突變及1個(gè)殘余CFTR功能突變的12歲及以上CF患者。

       Vertex三款CF藥物全球銷(xiāo)售額（百萬(wàn)美元）

       根據Vertex對外披露的信息，這3款主打產(chǎn)品已經(jīng)將CF患者的目標人群從39000人擴大到44000人，并計劃通過(guò)三種藥物組合療法將覆蓋人群擴大到68000人，其最終目標是通過(guò)基因編輯mRNA將罹患CF的75000人全部覆蓋。

       加碼基因編輯領(lǐng)域

       Vertex正通過(guò)一系列交易加碼其在基因編輯領(lǐng)域的擴張，開(kāi)發(fā)用于治療Duchenne肌營(yíng)養不良癥（DMD）和肌強直性營(yíng)養不良1型（DM1）的新療法。這些交易似乎透露了這家剛剛進(jìn)入而立之年的制藥企業(yè)的雄心勃勃。

       Vertex于6月11日宣布計劃以約10億美元的價(jià)格收購Exonics Therapeutics，并投入額外高達11.75億美元的資金，將與CRISPR Therapeutics合作延長(cháng)3年半，最終甚至可能達成超過(guò)25億美元的合作，并將后者的基因編輯療法首次帶入了人體臨床試驗。

       ——10億美元收購Exonics

       Exonics成立于2017年2月，總部位于馬薩諸塞州沃特敦，主要技術(shù)是利用SingleCut CRISPR進(jìn)行基因編輯。該公司聯(lián)合創(chuàng )始人兼首席科學(xué)顧問(wèn)Eric N. Olson博士是德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心（UTSW）分子生物學(xué)系的教授和主席。

       Olson博士于2018年10月發(fā)表了一項科學(xué)研究，Exonics使用SingleCut CRISPR對DMD患兒進(jìn)行基因修復和恢復肌營(yíng)養不良蛋白，結果顯示骨骼肌中肌營(yíng)養不良蛋白增加50％，犬模型心臟增加90％。

       Olson博士創(chuàng )立Exonics的初衷是希望通過(guò)基因編輯技術(shù)，修復導致DMD和其他遺傳性神經(jīng)肌肉疾病的突變來(lái)開(kāi)發(fā)治療方法。“DMD患者群體需要新的方法來(lái)治療和治愈這種破壞性的疾病，而Exonics的技術(shù)有可能大大改善DMD病人的生活”，曾為Exonics成立提供種子資金，亦是Exonics的聯(lián)合創(chuàng )始人之一的Debra Miller表示。

       Vertex在一份對外聲明中表示，Exonics將成為Vertex的獨立全資子公司。Exonics股權持有者將有資格獲得約10億美元，其中包括2.45億美元的預付款和潛在的未來(lái)付款，主要與實(shí)現DMD和DM1計劃的開(kāi)發(fā)和監管里程碑相關(guān)。

       該交易將在2019年第三季度完成，Vertex完成對Exonics收購后，Olson將繼續擔任Exonics的首席科學(xué)顧問(wèn)，并為創(chuàng )新基因編輯療法的研究和開(kāi)發(fā)提供監督和指導。

       ——擴大與CRISPR的合作范圍

       除了宣布對Exonics收購，Vertex近日還表示將擴大與CRISPR Therapeutics的合作伙伴范圍。兩家公司新簽訂了獨家許可協(xié)議，以發(fā)現和開(kāi)發(fā)用于治療DMD和DM1的基因編輯療法。

       在此之前，這兩家公司于2015年10月啟動(dòng)了最多可能超過(guò)25億美元的合作，Vertex同意使用CRISPR公司的基因編輯技術(shù)來(lái)發(fā)現和開(kāi)發(fā)針對CF和鐮狀細胞病的潛在新療法。

       2017年，Vertex公布了分別處在I期臨床階段和II臨床階段的3種三聯(lián)方案治療CF的部分數據，并稱(chēng)將進(jìn)一步擴大CF患者受益人群，促使該公司股價(jià)飆升了25％。

       2018年10月，Vertex/CRISPR在美國啟動(dòng)了基因編輯治療的I期臨床試驗（NCT03655678），旨在評估CRISPR-Cas9修飾的CD34+人造血干細胞和祖細胞（CTX001）項目在β-地中海貧血和鐮狀細胞病患者中的安全性和有效性。

       而這一次合作，Vertex將基因編輯的應用擴大到了開(kāi)發(fā)DMD和DM1潛在治愈性療法。Vertex同意支付1.75億美元預付款，以獲得CRISPR公司現有和未來(lái)知識產(chǎn)權的全球獨家權利，包括基礎CRISPR/Cas9技術(shù)、新型內切核酸酶、單切割和雙切割指導RNA以及DMD和DM1基因編輯產(chǎn)品的AAV載體。

       在DMD適應癥方面，Vertex將負責所有研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)制造和商業(yè)化活動(dòng)等所有相關(guān)成本。在DM1適應癥方面，Vertex和CRISPR將共同承擔指定mRNA的研究成本，而Vertex將負責所有其他研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)制造和商業(yè)化成本。

       并且，Vertex還同意額外向CRISPR Therapeutics支付總額10億美元，包括與實(shí)現DMD和DM1適應癥的研究、開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)相關(guān)的預付款和里程碑費用。CRISPR費用有資格獲得Vertex的分層特許權使用費，用于擴展合作可能產(chǎn)生的任何產(chǎn)品的未來(lái)凈銷(xiāo)售額。

       在申請IND后，CRISPR可以選擇放棄DM1里程碑和特許權使用費，共同開(kāi)發(fā)和共同商業(yè)化全球所有DM1產(chǎn)品。兩家公司表示，他們預計交易將在2019年第三季度完成。

       除了Exonics收購和CRISPR Therapeutics合作擴展外，Vertex還表示，它打算通過(guò)以下方式加強其基因編輯相關(guān)的藥物開(kāi)發(fā)：

       · 在波士頓地區建立一個(gè)新的基因編輯療法研究基地，并將開(kāi)展包括針對DMD和DM1適應癥在內早期研究以及基因療法相關(guān)的載體開(kāi)發(fā)和CMC。

       · 任命John T. Gray博士為基因療法高級副總裁，并于6月17日生效。他之前曾在A(yíng)udentes Therapeutics擔任CSO和高級副總裁，他和他的團隊專(zhuān)注于神經(jīng)肌肉和肝 臟疾病的rAAV基因治療。

       結語(yǔ)

       30年前，從默沙東出走的化學(xué)家喬舒亞·博格創(chuàng )立了福泰制藥，這家當時(shí)只有十余個(gè)科學(xué)家、1000萬(wàn)美元風(fēng)投資金、沒(méi)有任何科研成果、每周要燒掉近10萬(wàn)美元的創(chuàng )業(yè)公司，在博格的運作下成立短短兩年后就上市了。

       制藥企業(yè)在資本市場(chǎng)在登陸只是一種手段，并不是成功。直到福泰制藥在CF領(lǐng)域的超群表現，使得資本市場(chǎng)進(jìn)一步認可了該公司的價(jià)值。如今福泰制藥在基因編輯領(lǐng)域的廣泛布局，能否促進(jìn)這家企業(yè)在下一代療法中騰飛呢？也只能拭目以待了。