在過(guò)去幾十年中，分子影像技術(shù)的發(fā)展大大提高了腫瘤診治的能力，傳統醫學(xué)影像技術(shù)一般基于生物體本身的物理特性或解剖學(xué)特征，缺乏特異性。而分子影像技術(shù)則借助分子水平的改變進(jìn)行成像，能夠特異性反映腫瘤細胞的功能屬性。目前，分子成像技術(shù)主要包括核素成像（如PET和SPECT）、核磁共振和光學(xué)成像等。我們主要關(guān)注光學(xué)成像，即熒光分子探針。
術(shù)中導航
手術(shù)是實(shí)體瘤治療的基礎，但在過(guò)去的幾十年中，手術(shù)技術(shù)并未發(fā)生根本改變，外科醫生主要依賴(lài)術(shù)中的主觀(guān)評估（如組織結構、顏色和觸感等）來(lái)區分腫瘤組織和周?chē)＝M織，不可避免地會(huì )導致腫瘤殘留或對正常組織的過(guò)度切除。
手術(shù)殘留和預后不良以及癌癥復發(fā)息息相關(guān)，而過(guò)度切除則可能傷害周?chē)＝M織。因此判斷腫瘤邊界十分重要。靶向熒光探針能夠在術(shù)中實(shí)時(shí)點(diǎn)亮癌細胞，幫助醫生判斷腫瘤邊界和發(fā)現轉移灶，這一概念也被稱(chēng)為熒光引導手術(shù)（fluorescence-guided surgery，FGS）。
小編覺(jué)得這個(gè)技術(shù)真的非?？?！
早癌診斷
在我國，消化道惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率遠高于世界平均水平。早期消化道癌癥其實(shí)并不可怕，預后良好，治療后 5 年的生存率高達 90%。內鏡是消化道早癌診斷的主要工具，但現有的內鏡檢查技術(shù)并不能滿(mǎn)足胃腸癌診斷的臨床需要，早癌診斷率不足 20%。
現有內鏡檢查的主要問(wèn)題包括：內鏡活檢依賴(lài)醫生的經(jīng)驗，容易漏檢早期微小病變；白光檢查深度有限，僅能探測表面病變。
靶向熒光探針可特異性點(diǎn)亮病變細胞，幫助醫生發(fā)現容易疏漏的病變，提高早癌的檢出率。
探針設計
靶向熒光探針通常由三部分組成：識別基團（recognition element）、報告基團（fluorophore）和連接體（linker）。識別基團決定了探針的選擇性和特異性，報告基團決定了其靈敏度，而連接體則可以調節探針的大小、藥代動(dòng)力學(xué)、生物分布和帶電情況等特性。
識別基團是探針最核心的部分，主要有兩種識別策略：一是利用癌細胞表面過(guò)表達的受體，如葉酸受體和 EGFR 等；二是利用腫瘤組織中過(guò)表達的酶，如組織蛋白酶（cathepesins）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等，這些酶往往和腫瘤的擴散和轉移有關(guān)。
近紅外熒光
靶向熒光探針多采用近紅外熒光（NIR，700-900nm），如 ICG、Cy5 和 IRDye800CW 等。與可見(jiàn)光相比，NIR 熒光組織穿透性好（5-10mm）、散射小、背景熒光低，更適合臨床在體成像。
另外，人們也致力于開(kāi)發(fā)波長(cháng)更長(cháng)的熒光，從 NIR I 區（700-900nm）到 NIR II 區（1000-1700nm）。
臨床研究現狀
吲哚菁綠（ICG）是目前唯一一個(gè)被批準用于臨床的 NIR 熒光，主要應用于血管和淋巴造影、前哨淋巴結鑒定和肝 臟外科手術(shù)等。但 ICG 本身并不具有腫瘤靶向性。
目前，BLZ-100、OTL38、EMI-137 和貝伐單抗-IRDye800CW 等靶向熒光探針已進(jìn)入臨床研究，其中 OTL38 針對卵巢癌的臨床試驗已進(jìn)入III期，此外還有一系列探針正在臨床前開(kāi)發(fā)中。雖然分子熒光探針還面臨著(zhù)儀器適配、臨床監管審批和臨床試驗設計等種種挑戰，但未來(lái)這一技術(shù)將徹底改變癌癥外科手術(shù)和早癌診斷的現狀。
接下來(lái)，我們將向大家介紹首個(gè)進(jìn)入臨床試驗的熒光探針。
“黑科技”解讀 | 首個(gè)進(jìn)入臨床試驗的靶向熒光探針
葉酸（folicacid）也稱(chēng)維生素 B9，女性在備孕和懷孕期間需要補充葉酸，以預防胎兒畸形。葉酸是 DNA 合成與復制、細胞分裂等重要途徑所必需的物質(zhì)。因此，葉酸對快速分裂的細胞尤為重要，如腫瘤細胞。
今天小編要向大家隆重介紹它的受體，也就是葉酸受體（folate receptor，FR），細胞主要依賴(lài)葉酸受體攝入葉酸。
葉酸受體
葉酸受體有 α、β 和 γ 三個(gè)亞型，其中 FR-α 在多種人類(lèi)腫瘤中過(guò)表達，如卵巢癌（90% 的卵巢癌過(guò)表達 FR-α）、乳腺癌、宮頸癌、肺癌和腎細胞癌等；而在正常細胞中表達量低，主要表達于輸卵管和子宮內膜等組織。
因此人們可以利用 FR-α 在腫瘤細胞和正常細胞上表達的差異，將葉酸或葉酸類(lèi)似物與標記物（如**核素、熒光染料等）偶聯(lián)形成示蹤劑，將其注入體內，就能與 FR-α 特異性結合，選擇性地標記腫瘤細胞。
葉酸本身就是人體必需的物質(zhì)，利用葉酸制成的靶向熒光探針在安全性和生化特性上有著(zhù)天然的優(yōu)勢，從這個(gè)角度看小編覺(jué)得葉酸受體這個(gè)靶點(diǎn)真的非常優(yōu)秀，忍不住要點(diǎn)個(gè)贊！
EC17
EC17 是第一代基于葉酸受體的靶向熒光探針，也是首個(gè)進(jìn)行人類(lèi)試驗的靶向熒光探針，由葉酸偶聯(lián)異硫氰酸熒光素（FITC）構成。
在一項卵巢癌臨床試驗中【ref.1】，研究者將該探針用于術(shù)中實(shí)時(shí)探測腫瘤，結果表明，EC17 的特異性高達 ，也就是說(shuō)所有過(guò)表達 FR-α 的惡性腫瘤均有熒光；而不表達 FR-α 的腫瘤或良性腫瘤則沒(méi)有熒光。另外熒光圖像能幫助醫生發(fā)現更多腫瘤病灶，數量約為可見(jiàn)光的 5 倍。
但由于 FITC 不是近紅外熒光，組織穿透性較差，難以探測到較深的病灶，另外也容易受到健康組織自發(fā)熒光的影響。為了克服這些問(wèn)題，研究者開(kāi)發(fā)了第二代熒光探針——OTL38。
OTL38
OTL38 由葉酸和 S0456 近紅外熒光染料組成，熒光可探測的深度達 1-2 厘米。目前已經(jīng)開(kāi)展了多項臨床試驗，來(lái)驗證 OTL38 在多種癌癥中的應用。
OTL38 臨床試驗一覽：
其中，針對卵巢癌的研究已進(jìn)入臨床 III 期。在一項 II 期研究中【ref.4】，研究人員在 OTL38 的引導下共切除了 83 處病變，其中 62 處為惡性病變，陽(yáng)性率為 75%，值得注意的是，這其中又有 29% 的惡性病變無(wú)法通過(guò)普通可見(jiàn)光觀(guān)察到，表明 OTL38 可以提高腫瘤病灶的檢出率。
讀到這里，小編相信聰明的你肯定已經(jīng)注意到，在這項研究中 OTL38 有 25% 的假陽(yáng)性率，也就是說(shuō)有些帶有熒光的組織并不包含腫瘤細胞。研究人員在子宮和輸卵管這些健康組織中觀(guān)察到了微弱的熒光。另外，大部分患者的淋巴結也有強烈的熒光，其中大多數淋巴結不包含轉移瘤，可能是由于 OTL38 與表達 FR-β 的巨噬細胞結合導致的。
OTL38 針對肺癌的研究也已進(jìn)入臨床 II 期，FR-α 在 85% 的肺腺癌中高表達。除了靶向熒光探針外，葉酸還可以作為載體，將抗腫瘤藥物特異性遞送至葉酸受體呈陽(yáng)性的腫瘤細胞中。生活中常見(jiàn)的葉酸補充劑竟然在腫瘤診治中有這么多妙用，肯定讓你刮目相看！
接下來(lái)我們將推出系列文章，詳細介紹各種靶向熒光探針，深入解讀臨床試驗結果，敬請關(guān)注。
參考文獻：
[1] Dam, G. M. van et al. Nature Medicine 17, 1315–1319 (2011).
[2]Burggraaf, J. et al. Nature Medicine 21, 955–961 (2015).
[3]Garland, M., Yim, J. J. & Bogyo, M. Cell Chemical Biology 23, 122–136 (2016).
[4] Hoogstins, C. E. S. et al. Clin Cancer Res 22, 2929–2938 (2016).
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