曾經(jīng)被過(guò)高的需求和緊俏的臨床機構資源推到價(jià)格高點(diǎn)的生物等效性試驗（BE）的價(jià)格，開(kāi)始出現松動(dòng)。

       2019年6月初，一家CRO公司在網(wǎng)上掛出了“臨床試驗外包價(jià)格4折”的招商廣告，根據報價(jià)明細，兩周期內10例預試驗費用原價(jià)格是112.5萬(wàn)元，活動(dòng)價(jià)是34.5萬(wàn)元，價(jià)格是原來(lái)的接近3折。

       “3折有些夸張了，但確實(shí)是有所降低。目前，通常兩周期的項目，包含所有費用，每例受試者約3萬(wàn)。的時(shí)候是4~6萬(wàn)。”國內一家仿制藥上市公司負責研發(fā)的高管透露。

       “據我了解，降價(jià)是一個(gè)普遍情況。”北京的一家臨床試驗機構的主任向本刊記者確認道。

       “直接到我這里做吧，我的價(jià)格一直是這個(gè)水平。”談到這個(gè)接近3折的報價(jià)，天津的一家CRO公司創(chuàng )始人笑稱(chēng)。他很早就已經(jīng)開(kāi)始以該價(jià)格打包給一些項目多的企業(yè)，但他也表示自家的價(jià)格在長(cháng)江以北基本算是。

       有企業(yè)直接在這個(gè)過(guò)程中受到重挫。南京應諾董事長(cháng)鄭維義向本刊記者講了一個(gè)這樣的故事：2016年初由于國家明確了289品種一致性評價(jià)時(shí)間線(xiàn)，仿制藥企業(yè)的需求劇增，一個(gè)做BE的CRO企業(yè)看好這個(gè)過(guò)程中的紅利，在資本的助力下由原來(lái)三臺設備的規模擴張到十三臺，但項目數量并沒(méi)有與規模成正比，而每個(gè)項目的單價(jià)也在下降。資金無(wú)法回收，這個(gè)企業(yè)目前正在經(jīng)歷艱難期。

       這個(gè)故事可以成為產(chǎn)業(yè)變遷很多企業(yè)的一個(gè)縮影。政策的開(kāi)閘瞬間帶來(lái)一個(gè)金礦，資本助力，玩家涌入，從供小于求到供大于求只需要兩年，隨后，降價(jià)競爭者開(kāi)始出現，市場(chǎng)逐漸回歸理性，但有人踩上風(fēng)口，有人黯然而退。

       但BE價(jià)格近幾年的浮動(dòng)又非這樣一個(gè)簡(jiǎn)單的邏輯。政策風(fēng)向以及諸多尚未理順的機制都決定了這不是單純的市場(chǎng)行為。這個(gè)過(guò)程中發(fā)生了什么？

       01

       機構多了

       “機構多了，項目少了”是BE費用下降最直觀(guān)的原因。

       提到BE費用下降不得不提的是曾經(jīng)它的費用漲到多高。2016年2月《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》明確“289品種”應在2018年底前完成一致性評價(jià)，藥企紛紛上馬布局。

       但彼時(shí)剛剛經(jīng)過(guò)“臨床試驗數據自查核查”之后的中國藥物臨床正在經(jīng)歷一段修整與恢復期，有資質(zhì)且能開(kāi)展BE試驗的機構本就不足百家，企業(yè)信得過(guò)的機構也僅有數十家左右。

       項目扎堆，臨床機構嚴重不足，導致BE費用水漲船高，從之前的20~30萬(wàn)元平地而起上漲到平均500萬(wàn)元。在同寫(xiě)意的2016年底的一次活動(dòng)中，廣東一位上市公司副總談到他簽的BE合同高的有八九百萬(wàn)。“那時(shí)候高得有點(diǎn)離譜了，比美國B(niǎo)E費用都高，這是某一個(gè)發(fā)展階段不合理的現象。”上述藥企研發(fā)高管對本刊記者說(shuō)道。

       越來(lái)越多的聲音呼吁放開(kāi)BE機構認證，改為備案制。變化自2017年2月開(kāi)始出現苗頭。國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見(jiàn)》（國辦發(fā)〔2017〕13號），以國務(wù)院文件的名義首次明確提出對BE試驗實(shí)行備案制管理，允許具備條件的醫療機構、高等院校、科研機構和其他社會(huì )辦檢驗檢測機構等依法開(kāi)展一致性評價(jià)生物等效性試驗，實(shí)施辦法另行制定。這相當于給BE機構備案制放開(kāi)一道口子。

       2017年8月，原CFDA公告稱(chēng)一致性評價(jià)中的BE試驗可以在現有經(jīng)認定的臨床試驗機構進(jìn)行，也可以在其他具備條件的機構進(jìn)行。BE發(fā)起方可以聘請具備評估能力的第三方按GCP要求對開(kāi)展BE的機構進(jìn)行評估。

       隨后再隨著(zhù)臨床試驗機構備案制的正式文件出臺，新的BE機構陸續登臺亮相。“一家醫院從下決心建設I期臨床，到對外宣稱(chēng)可以承接項目，最快的我見(jiàn)過(guò)只花了四個(gè)月。” 馭時(shí)臨床試驗信息平臺創(chuàng )始人張聲鵬說(shuō)。而一個(gè)一致性評價(jià)項目從立項到真正上臨床，可能需要花費一年半到兩年的時(shí)間。“臨床機構入市的速度快于仿制藥進(jìn)入臨床的速度，那增加的項目就會(huì )快速被機構稀釋。”

       大藥企雖然不愿意把項目放在新進(jìn)入的機構，但一方面企業(yè)迫于壓力選擇范圍并不大，一方面機構可以先承接預試驗，逐步積累經(jīng)驗并取得藥企的信任。同時(shí)也有部分有經(jīng)驗的藥企和CRO擁有主導權。“這個(gè)技術(shù)門(mén)檻并不高，稍微復雜一些的方案都是企業(yè)自己設計，BE機構基本就是采采血。”上述藥企研發(fā)高管認為。

       但事實(shí)上，承接BE試驗的臨床機構仍然顯示出了頭部效應。對于國內I期/BE臨床機構的數量，官方并沒(méi)有統計數字和查詢(xún)路徑。馭時(shí)臨床試驗信息平臺根據與臨床機構聯(lián)系、查詢(xún)公開(kāi)報道等方式統計，截至2018年12月有289家。

       由于慣性，張聲鵬了解新的BE機構還在繼續入市，數量將會(huì )繼續增加。根據醫藥魔方統計，截至2018年7月13日藥物臨床試驗登記與信息公示平臺共公示了1347個(gè)BE試驗，其中承接項目數量TOP10臨床機構共承接了508項，占到了37.7%，其中承接項目最多者上海市公共衛生臨床中心為123個(gè)。這也就意味著(zhù)，其余的大約200家BE機構要瓜分剩余的839個(gè)項目。

       投入資金買(mǎi)設備、建一期病房，項目卻進(jìn)不來(lái)怎么辦？降價(jià)。上海市公共衛生臨床中心新藥臨床研究中心主任顧俊告訴本刊記者：“很多新的醫院沒(méi)有做過(guò)臨床試驗，那它在費用上就做了很大的讓步。”

       張聲鵬的直觀(guān)感受則是“從2018年初，價(jià)格就一直在往下走”，而2018年初也正是原CFDA正式允許在非GCP認證機構做BE之后的四個(gè)月，是第一批新進(jìn)BE機構開(kāi)始承接項目之時(shí)。

       多數受訪(fǎng)人士都認為，市場(chǎng)行為正在倒逼BE費用回歸理性，但短期內不排除有一些BE機構為了承接項目或者完成醫院考核以低于成本價(jià)的方式來(lái)競爭，使BE價(jià)格出現“超跌”現象。

       BE可以是此前不具備相關(guān)能力的醫院探索臨床試驗管理變革的開(kāi)始。此前方恩醫藥董事長(cháng)張丹在接受本刊采訪(fǎng)時(shí)就提到：“醫院可以先拿BE試驗做個(gè)開(kāi)始，驗證一下，再逐步擴展到其他臨床試驗。”在藥品加成取消、藥劑科成為醫院成本部門(mén)的當下，向臨床研究中心轉型、提升學(xué)術(shù)影響力成為醫院越來(lái)越強的動(dòng)力。

       “那這又不完全是一種市場(chǎng)的行為。”張聲鵬說(shuō)；“低于成本價(jià)的項目由誰(shuí)買(mǎi)單？在一定程度上可以說(shuō)是公立醫院由國家財政資金兜底，陪著(zhù)大家在玩。”

       02

       “很多老機構打電話(huà)讓我推薦項目”

       2018年12月6號，一個(gè)對一致性評價(jià)造成更大影響的政策正式顯示出威力——“4+7”帶量采購談判結果出爐，25個(gè)產(chǎn)品中標，平均降幅52%，降幅96%。很多企業(yè)開(kāi)視重新評估自家的一致性評價(jià)品種，砍掉或叫停部分項目。

       根據國泰君安的統計數據，新的一致性評價(jià)項目還在持續入市，但CDE每月受理一致性評價(jià)申請數已經(jīng)有明顯的回落：2019年1月創(chuàng )下數量新高，達209個(gè)，4月上半旬只有24個(gè)。開(kāi)展BE的節奏也在放緩，2017年9月以來(lái)單月開(kāi)展BE數量從35項一直在往上升，達單月78項，但2019年1月~3月單月開(kāi)展BE數量?jì)H為29個(gè)、13個(gè)、14個(gè)，基本低于去年一年的水平。

       機構增多，項目數量增長(cháng)卻逐漸放緩，導致顧俊從市場(chǎng)上能明顯感受到BE項目的減少：“今年項目數量肯定比去年略有下降。很多老的機構也給我打電話(huà)，讓我推薦一些新的項目給他們。”而據顧俊與業(yè)內人士交流，一些大的分析檢測公司認為今年的業(yè)務(wù)影響不會(huì )太大，但明年說(shuō)不準。

       顧俊說(shuō)：“我了解下來(lái)，一些大的醫藥集團整體立項的數量方面肯定是下降的，BE已經(jīng)不作為他們的重點(diǎn)，肯定都要朝創(chuàng )新轉型。”

       “可能還是4+7對大家這種心理預期的影響比較大。”張聲鵬說(shuō)，4+7結果出來(lái)后的這半年是價(jià)格變動(dòng)的一段時(shí)間。

       數量上的下降讓包括上海市公共衛生臨床中心這樣的老牌臨床機構都在降價(jià)應對。顧俊表示該機構有一個(gè)小幅度的降價(jià)，上述提到的一些機構也向顧俊表示愿意降一些價(jià)格來(lái)接項目。雖然289品種目前尚有超過(guò)一半未通過(guò)審評，但影響沖擊波正在顯現。“現在BE機構已經(jīng)供遠大于求了。”顧俊說(shuō)。

       BE價(jià)格還會(huì )繼續降嗎？上述藥企研發(fā)高管判斷至少整不會(huì )再漲了。一個(gè)可以參考的價(jià)格是在BE試驗產(chǎn)業(yè)化運作的印度，診所、體檢中心甚至藥企都有自己的BE病床，機構按規定負責給藥和采血就可以，復雜的生物樣品分析由專(zhuān)業(yè)機構去做。據稱(chēng)每例受試者的價(jià)格為2000美元（1.38萬(wàn)元），結合中國人工成本，業(yè)內人士認為每例2~2.5萬(wàn)是合理的市場(chǎng)價(jià)格。

       顧俊則認為，一方面目前BE設備耗材和醫務(wù)人員成本還是比較高的，另一方面，目前由于BE核查的整個(gè)方法體系還沒(méi)有完善，核查側重點(diǎn)還沒(méi)有完全與國際同步，過(guò)于注重細節，也會(huì )增加很多成本。“價(jià)格浮動(dòng)是短期內的一個(gè)現象。長(cháng)期而言，也沒(méi)有機構愿意低于成本價(jià)來(lái)做這個(gè)事情。”

       03

       BE資源放開(kāi)之后

       2017年2月，原CFDA公開(kāi)表態(tài)將逐步放開(kāi)臨床機構準入的時(shí)候，《醫藥界》·E藥經(jīng)理人曾采訪(fǎng)相關(guān)人士，得到的答復是“我們非常愿意做BE，但不一定能做好”；“到?jīng)]有經(jīng)驗的機構和醫生那里做，我們心里肯定是一百個(gè)不愿意。”前者語(yǔ)出尚未通過(guò)GCP認證但已經(jīng)可以承接BE的臨床機構，后者出自山東一家大型上市藥企臨床研究中心。

       兩年后，情況仍然沒(méi)有到一個(gè)理想的狀態(tài)。張聲鵬表示，“后722時(shí)代”監管部門(mén)本應持續性的向行業(yè)提供一些有價(jià)值的監管信息和相關(guān)數據，但目前來(lái)看顯然是不夠的。“這兩年如雨后春筍出現的臨床試驗機構及各種角色的市場(chǎng)參與主體，他們運行得到底如何？完成的情況怎么樣？整個(gè)市場(chǎng)還是一種比較無(wú)序的狀態(tài)。大家還是跟著(zhù)感覺(jué)走。”

       張聲鵬認為，核查當中發(fā)現有問(wèn)題或者BE沒(méi)有獲批的那些消息，行業(yè)很難從官方獲得直接信息，沒(méi)有所謂的“警告信”。

       采訪(fǎng)中藥企人士則認為，藥企與現實(shí)核查人員之間關(guān)于科學(xué)性和規范性各自判斷的標準并不統一。2018年12月10日，廣東省藥監局發(fā)布藥品批件公告，國藥集團廣東環(huán)球制藥的對乙酰氨基酚片一致性評價(jià)補充申請審批結果為不批準，但原因不明。

       放開(kāi)后的BE機構對于醫院來(lái)說(shuō)究竟處于什么樣的地位？是盈利機構還是學(xué)術(shù)研究機構？這些BE機構被張聲鵬形容為“各懷心思就加入進(jìn)來(lái)了”，他認為基于供求關(guān)系劇變而引起的BE價(jià)格大起大落并不可怕，只要藥政管理部門(mén)制定好規則引導市場(chǎng)有序竟爭，讓無(wú)形的市場(chǎng)之手發(fā)揮作用，不管是價(jià)格暴漲還是超跌，終將回復到常態(tài)。

       上述天津的CRO公司創(chuàng )始人向本刊記者透露，近兩年一些大型CRO公司在廣東、海南、四川等多個(gè)省份與醫院合作建一期病床，但公立醫院的訴求非常多，與CRO的盈利訴求總是出現各種各樣的錯位。據他觀(guān)察，這些合作的項目并沒(méi)有在后期收回成本。臨床機構目前仍然在BE鏈條上占據主導權，機構的漲價(jià)、降價(jià)動(dòng)作會(huì )隨時(shí)使CRO陷入被動(dòng)。在價(jià)格和利益分配方面，CRO的話(huà)語(yǔ)權并不強。

       鄭維義告訴本刊記者，他在2016年初也曾萌生過(guò)做CRO企業(yè)的想法，后來(lái)操作時(shí)發(fā)現無(wú)論是人才薪資還是設備，費用已經(jīng)瞬間漲了50%。他果斷放棄了這個(gè)想法?，F在的降價(jià)情況如他所料：“凡是一哄而上的，做得晚的一定倒霉。”

       中國CRO行業(yè)也面臨著(zhù)“小、散、亂”的局面，根據醫藥魔方2018年的《中國醫藥CRO產(chǎn)業(yè)圖譜》報告，CRO企業(yè)投融資案例在2015~2017年達到高潮，每年投融資案例超過(guò)100個(gè)，約60%的企業(yè)僅有過(guò)一次融資紀錄。營(yíng)收規模超10億元的頭部企業(yè)僅占0.38%，65%的企業(yè)營(yíng)收規模在500萬(wàn)元以下。

       天津這家CRO公司并沒(méi)有將BE當做主要業(yè)務(wù)，而是在MAH業(yè)務(wù)的基礎上把BE當做一個(gè)積累經(jīng)驗、打通上下游的渠道。但隨著(zhù)BE費用降低和CRO向規?；?、一體化服務(wù)發(fā)展，近幾年以BE為主要利潤來(lái)源涌現的CRO企業(yè)則即將面臨被洗牌的命運。