“長(cháng)生不老”是歷代君王的夢(mèng)想，而如何延緩衰老帶來(lái)的不良影響，維護老年人群的健康，是當代醫藥工作者試圖攻克的重要課題。近年來(lái)的研究表明，一項獲得諾貝爾獎的科學(xué)技術(shù)可能成為緩解衰老速度的關(guān)鍵！
罕見(jiàn)的成人早衰癥
而揭示這一諾獎技術(shù)抗衰老潛力的研究，源于對早衰癥患者的研究。這些患者的身體高速衰老，在他們40多歲時(shí)，身體會(huì )出現80歲老人中才會(huì )出現的衰老癥狀。也正是由于他們衰老的速度顯著(zhù)加快，讓這一疾病成為研究衰老的重要模型。
這種疾病稱(chēng)為維爾納綜合征（Werner Syndrome）的早衰癥。它是一種隱性遺傳病，患者在名為WRN的基因上出現變異，而這一基因在維持細胞中DNA的復制、折疊和修復方面具有重要的作用。研究人員發(fā)現，WRN蛋白功能的異常會(huì )導致基因組的穩定性顯著(zhù)降低。更多基因突變出現，大量基因片段出現缺失和重組。
而加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的研究人員對18名維爾納綜合征患者血細胞的研究發(fā)現，這些患者細胞中DNA的甲基化修飾也與對照組有很大差別。甲基化修飾是表觀(guān)遺傳學(xué)的一個(gè)重要指標，它們雖然不影響DNA的序列，但是具有沉默或者增強特定基因活性的能力。根據DNA的甲基化標記，研究人員可以構建預測細胞衰老狀態(tài)的“表觀(guān)遺傳學(xué)生物鐘”。而對維爾納綜合征患者的研究表明，他們的“表觀(guān)遺傳學(xué)生物鐘”與對照組相比，向前撥快了很多。
那么，這些表觀(guān)遺傳學(xué)修飾上的變化是維爾納綜合征的“因”還是“果”，編輯或者清除這些表觀(guān)遺傳學(xué)標記能夠逆轉衰老過(guò)程和與之相關(guān)的疾病么？
獲得諾獎的干細胞技術(shù)，抹去衰老的印記
在2006年和2007年，日本科學(xué)家山中伸彌（Shinya Yamanaka）博士的團隊發(fā)表的研究表明，將4個(gè)基因引入任何類(lèi)型的成人細胞中，就可以將它們轉化為具有胚胎時(shí)期分化能力的干細胞。這些干細胞然后可以再被分化成為其它細胞類(lèi)型。這一技術(shù)已經(jīng)成為干細胞研究的核心技術(shù)之一。山中伸彌博士也在2012年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎的殊榮。他的團隊發(fā)現的4個(gè)基因被譽(yù)為“山中伸彌因子”，通過(guò)這種技術(shù)生成的干細胞被稱(chēng)為誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells, iPSC）。
而有趣的是，這一技術(shù)同時(shí)抹去了成年細胞攜帶的所有表觀(guān)遺傳學(xué)標記，將它們的表觀(guān)遺傳學(xué)時(shí)鐘重新?lián)芑氐搅顺錾暗呐咛テ冢?/p>
既然使用山中伸彌因子能夠抹去成年細胞攜帶的表觀(guān)遺傳學(xué)印記，那么它們是否也可以讓早衰癥患者的細胞“返老還童”？
為此，研究人員首先在體外細胞培養模型中檢測了山中伸彌因子的作用。令人欣喜的是，在另一種早衰癥（HGPS）的細胞培養模型中，使用山中伸彌因子對衰老細胞進(jìn)行重新編程可以讓這些早衰細胞煥發(fā)青春！HGPS患者與維爾納綜合征患者的癥狀類(lèi)似，不同的是早衰癥狀在兒童時(shí)就會(huì )出現。對HGPS患者細胞進(jìn)行重編程能夠重新恢復端粒的長(cháng)度，基因表達特征和氧化應激水平。
然而，當研究人員在HGPS的小鼠模型中，使用山中伸彌因子在體內進(jìn)行細胞重編程時(shí)卻遭受了挫折。小鼠雖然能夠短暫地煥發(fā)青春，然而，它們過(guò)幾天后就會(huì )死去。在小鼠體內完全重新編程細胞不但會(huì )導致癌癥的出現，還讓細胞原有的功能喪失！
撥回衰老的時(shí)鐘
將表觀(guān)遺傳學(xué)時(shí)鐘歸零的方法被證明不可行，那么將時(shí)鐘的指針只撥回幾度會(huì )發(fā)生什么？
在2016年，美國加州Salk研究所的科學(xué)家們想出一個(gè)方法。通過(guò)短暫使用低劑量的山中伸彌因子，他們對小鼠細胞進(jìn)行了部分重編程。他們發(fā)現，早衰小鼠模型的衰老速度顯著(zhù)下降。不但細胞DNA的表觀(guān)遺傳學(xué)修飾顯著(zhù)減少，而且這些早衰小鼠更為健康和具有活力，比沒(méi)有接受治療的小鼠的壽命延長(cháng)了30%。當研究人員用同樣的技術(shù)處理正常小鼠時(shí)，它們的胰 腺和肌肉組織也重新煥發(fā)青春！這項研究發(fā)表在著(zhù)名學(xué)術(shù)期刊《細胞》上。
使用先進(jìn)的CRISPR基因編輯技術(shù)，這一團隊也證明，他們能在小鼠模型中添加或者清除表觀(guān)遺傳學(xué)標記。利用CRISPR的精準定位特性，他們能把激活基因的蛋白質(zhì)帶到特定的基因附近，調節它們的活性。在糖尿病、腎病、以及肌營(yíng)養不良癥的小鼠模型中，他們已經(jīng)能成功逆轉疾病癥狀，表明這套系統的確能對表觀(guān)遺傳學(xué)標記進(jìn)行“微調”。如今，他們正準備進(jìn)軍衰老相關(guān)的疾病癥狀。
科學(xué)家們仍然在進(jìn)行更深入的研究，理解表觀(guān)遺傳學(xué)標記與衰老之間的關(guān)系，以及山中伸彌因子逆轉與衰老相關(guān)癥狀的機理。從表觀(guān)遺傳學(xué)的視角來(lái)看，人體不同器官的衰老過(guò)程有著(zhù)明顯的共同之處。
撥回或重新編程細胞的表觀(guān)遺傳學(xué)時(shí)鐘正在成為科學(xué)研究的熱點(diǎn)！
曾經(jīng)，我們認為無(wú)法對從父母那里獲得的基因作出任何改變，曾經(jīng)，我們覺(jué)得衰老的步伐不會(huì )因為我們的意愿而減慢。然而，最新的科學(xué)進(jìn)展表明，我們可以改變基因對身體的影響，未來(lái)，延緩衰老的步伐也將成為可能！
參考資料：
[1] The man who is ageing too fast. Retrieved June 12, 2019, from https://mosaicscience.com/man-who-aging-fast-werner-syndrome-japan-epigenome-epigenetics/
[2] Werner Syndrome. Retrieved June 12, 2019, from http://www.wernersyndrome.org/
[3] WRN gene. Retrieved June 12, 2019, from https://ghr.nlm.nih.gov/gene/WRN
[4] Shinya Yamanaka. Retrieved June 12, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/
[5] Ocampo et al, (2016). In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.052
[6] Liao et al, (2017). In Vivo Target Gene Activation via CRISPR/Cas9-Mediated Trans-epigenetic Modulation. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.025
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