2000年前后對中國生物醫藥行業(yè)來(lái)講具有劃時(shí)代意義，一大批科學(xué)家海外歸來(lái)，開(kāi)啟了中國生物制藥的新篇章，誕生了當下藥明康德、凱美納、康柏西普、西達本胺等眾多響當當的名字，大家在不同的模式下，取得了各自的成就。

       西達本胺，誕生于此，貫穿了整個(gè)微芯生物的發(fā)展，滬亞生物也因與其合作收益頗豐。微芯生物的發(fā)展史就是這個(gè)時(shí)代醫藥人奮斗史。

       西達本胺片及其專(zhuān)利授權許可收入的合計在2016年、2017年和2018年分別達8,529.96萬(wàn)元、11,028.87萬(wàn)元和14,651.14萬(wàn)元，占公司同期營(yíng)業(yè)收入的比例分別為99.92%、99.81%和99.20%。西達本胺片及其專(zhuān)利授權許可收入合計占公司同期營(yíng)業(yè)收入的比重超過(guò)99%，絕 對的收入主力軍。

       西達本胺（商品名為"愛(ài)譜沙®/Epidaza®"）屬于表觀(guān)遺傳調控劑藥物，2015年首 次獲批用于既往至少接受過(guò)一次全身化療的復發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤患者，是國際上首 個(gè)亞型選擇性組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，也是中國首 個(gè)以II期臨床試驗結果獲批上市的藥物，亦是目前中國唯一治療外周T細胞淋巴瘤的藥物。2017年納入國家醫保目錄。

       西達本胺屬苯酰胺類(lèi)化合物，為一種組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑。HDAC包括18種亞型，西達本胺可選擇性抑制第I類(lèi)的1、2、3亞型和第IIb類(lèi)的10亞型。研究表明HDAC具有對腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的表觀(guān)遺傳異常的重新調控作用，其數量過(guò)多和/或活性異常與腫瘤細胞的異?；虮磉_有關(guān)。西達本胺能通過(guò)抑制HDAC的生物學(xué)活性產(chǎn)生作用，并由此產(chǎn)生針對腫瘤發(fā)生的多條信號傳遞通路基因表達的改變（即表觀(guān)遺傳改變）。

       圖：西達本胺的一般性作用機理

       公司及公司研究人員已發(fā)表和申請與西達本胺相關(guān)文章19篇，專(zhuān)利20項。

       西達本胺的境內化合物專(zhuān)利（專(zhuān)利號：ZL03139760.3、ZL03146841.1）將于2023年到期，西達本胺的晶型及其制備專(zhuān)利（專(zhuān)利號：ZL201210489178.8）、西達本胺用于癌癥治療的用途專(zhuān)利（專(zhuān)利號：ZL201410136761.X）分別將于2032年和2034年到期。

       圖：西達本胺海外授權及進(jìn)展

       外周T細胞淋巴瘤

       2015年首 次獲批用于既往至少接受過(guò)一次全身化療的復發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤患者。支持本次獲批的主要依據是在PTCL進(jìn)行的一項單臂、開(kāi)放、多中心、Ⅱ期試驗（TG0902CDM）。共入組了102例既往至少經(jīng)過(guò)一次全身治療后的復發(fā)或難治性PTCL患者。研究分為兩個(gè)階段，在探索性階段共納入19例患者，考察了兩個(gè)劑量組（30mg/次或50mg/次）按相同間歇給藥方式（每周兩次，連續給藥2 周后停藥休息1 周）的療效和安全性。

       在關(guān)鍵性階段，入組受試者83例，主要終點(diǎn)ORR，評價(jià)方法：采用NCCN指南2008版的淋巴瘤療效評價(jià)國際工作標準IWC（Cheson）。

       最終確認緩解的有23 例，客觀(guān)緩解率為：29.1%（23/79），95%CI：19.4%~40.4%；其中CR 8 例（10.1%），CRu 3 例（3.8%），PR 12 例（15.2%）；經(jīng)獨立療效評估確定有22例緩解，客觀(guān)緩解率為27.8%。

       ≥3 個(gè)月持續緩解率為24.1%（19/79），95% CI 為15.1%-35.0%。達到最初設定目標。

       惡性淋巴瘤是源自淋巴造血系統的惡性腫瘤總稱(chēng)，分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類(lèi)，以NHL更為常見(jiàn)。NHL再分為T(mén)細胞源性和B細胞源性。外周T細胞淋巴瘤（PTCL）是一組異質(zhì)性的淋巴細胞異常增殖性疾病，發(fā)生率具有明顯的地域和種族特征，東方人更為常見(jiàn)；在歐美占NHL的10-15%。美國每年新發(fā)病例約9500例。在中國，占所有NHL的29.6-39.1%（淋巴瘤.石遠凱主編北京大學(xué)醫學(xué)出版社）。據估算，中國年發(fā)病人數約在5萬(wàn)人左右（就診新發(fā)病例約在1.5萬(wàn)~至2.5萬(wàn)），外周T細胞淋巴瘤絕大部分亞型屬于侵襲性淋巴瘤，中位生存期約2年，3年總生存率（OS率）為43%，5年OS率在26%（歐洲、中國香港等）至37%（美國）。

       目前尚無(wú)標準的推薦治療方案。CHOP或CHOP類(lèi)似的化療方案是最常見(jiàn)的一線(xiàn)藥物治療，可獲得70%左右的緩解率。公司正在開(kāi)展上市后試驗（CTR20160280），觀(guān)察西達本胺片聯(lián)合CHOP化療（C-CHOP方案）治療未經(jīng)過(guò)系統藥物治療的PTCL患者的療效和安全性。

       國內競品分析：

       西達本胺是國內唯一的PTCL治療藥物，也是全球首 個(gè)PTCL口服藥物。目前世界范圍內用于PTCL的藥物除了傳統的CHOP或CHOP樣方案，還包括普拉曲沙、羅米地辛（FDA批準的第二款HDAC抑制劑）和貝利司他（第三款上市HDAC抑制劑），但國內均未上市。其他正在開(kāi)展臨床試驗的新技術(shù)或新藥還包括針對CD30靶點(diǎn)的細胞治療（CAR-T）、PD-1抗體類(lèi)藥物等，其臨床療效尚待進(jìn)一步驗證。格局良好。

       目前國內已進(jìn)入臨床II期及已提交注冊申請的針對外周T細胞淋巴瘤（PTCL）或其亞型的西達本胺競爭藥物情況如下表所示：

       乳腺癌

       西達本胺用于激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌適應癥的新藥申請已提交國家藥監局，獲優(yōu)先審評，該申請基于關(guān)鍵臨床CTR20150456，西達本胺聯(lián)合依西美坦治療激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌，入組受試者365人，本試驗分為兩個(gè)部分，即開(kāi)放期和雙盲對照期。

       開(kāi)放期：（1）主要目的：觀(guān)察和評價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征、藥效動(dòng)力學(xué)（PD）特征；（2）次要目的：觀(guān)察和評價(jià)初步療效和安全性。

       雙盲對照期：評價(jià)西達本胺片聯(lián)合依西美坦片治療激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的療效和安全性，為西達本胺增加新適應癥上市審批提供支持依據。

       試驗結果：在已完成的入組人群為絕經(jīng)后雌激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性、經(jīng)既往內分泌治療（輔助或解救）復發(fā)/轉移的晚期乳腺癌患者的關(guān)鍵性III期臨床試驗中，西達本胺聯(lián)合依西美坦與單用依西美坦相比，可顯著(zhù)延長(cháng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），其中在有內臟轉移的患者中差異更明顯。同時(shí)，西達本胺聯(lián)合依西美坦在客觀(guān)緩解率、臨床獲益率方面均優(yōu)于安慰劑聯(lián)合依西美坦。不良反應特點(diǎn)與既往使用西達本胺單藥報道相似，大部分患者可以耐受。

       乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤。女性：男性比為99%：1%。據世界衛生組織國際癌癥研究中心統計，2012年全球女性乳腺癌新發(fā)病例已達167.1萬(wàn)，占全部女性惡性腫瘤發(fā)病人數的25.1%，52.2萬(wàn)女性因乳腺癌死亡，占所有女性惡性腫瘤死亡的14.7%。根據國家癌癥中心發(fā)布的全國癌癥統計數據，乳腺癌屬于我國女性發(fā)病率的癌癥，2014年我國女性乳腺癌發(fā)病率41.82人/10萬(wàn)。乳腺癌的死亡率在所有癌癥中處于中等水平，2014年我國女性乳腺癌的死亡率9.9/10萬(wàn)。統計當年（2014年）中國女性乳腺癌新發(fā)病例達27.9萬(wàn)，并且以每年2%的速度遞增，死亡約7萬(wàn)例。在低于45歲女性中，乳腺癌位居癌癥死因的首 位，并且呈現年輕化趨勢。部分乳腺癌患者在發(fā)現時(shí)經(jīng)常已經(jīng)開(kāi)始轉移，耽誤了治療時(shí)機。在每年新發(fā)乳腺癌病例中3%~10%的婦女在確診時(shí)即有遠處轉移，早期患者中30%~40%可發(fā)展為晚期乳腺癌。晚期乳腺癌患者的總體中位生存期為2~3年，不同分子亞型的情況不同。其中激素受體（ER）陽(yáng)性乳腺癌約占全部乳腺癌的70%，屬于乳腺癌中比例的類(lèi)型。根據米內網(wǎng)數據，2016年我國乳腺癌用藥總體規模已超過(guò)320億元，同比增長(cháng)11.67%。據此估算2016年我國激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌用藥總體規模約78.4億元。

       國內競爭分析

       針對晚期激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者，國內已批準的或進(jìn)入臨床II、III期及已上市的針對同一適應癥的主要競爭藥物及發(fā)行人相對于競爭藥品的優(yōu)勢及局限性情況如下（不包含仿制藥）：

       在研品種較多，不過(guò)臨床針對晚期乳腺癌主要采用聯(lián)合用藥方式，在患者對某一類(lèi)別藥物產(chǎn)生耐藥后會(huì )采用另一類(lèi)別藥物進(jìn)行治療。針對晚期激素受體（HR）陽(yáng)性乳腺癌治療，國際上有3個(gè)CDK4/6抑制劑類(lèi)藥物獲批作為內分泌治療方案的聯(lián)合用藥，其中帕博西尼于2018年在中國獲批上市，還有一些國內企業(yè)的類(lèi)似藥物正在臨床試驗階段。在研藥物機理不同，僅有恩替諾特為HDAC抑制劑，正在開(kāi)展III期臨床試驗，競爭格局良好。

       非小細胞肺癌

       針對晚期非小細胞肺癌適應癥正在進(jìn)行II/III期臨床試驗（CTR2032000，西達本胺聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治晚期非小細胞肺癌），主要目的：評價(jià)西達本胺聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療晚期非小細胞肺癌患者的療效。次要目的：評價(jià)西達本胺聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療晚期非小細胞肺癌患者的安全性。

       非小細胞肺癌是除小細胞肺癌外所有肺癌組織分型的總稱(chēng)，包括鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞癌。根據國家癌癥中心發(fā)布的統計數據，2015年我國新發(fā)肺癌病例78.7萬(wàn)人，經(jīng)過(guò)年齡標準化的肺癌年發(fā)病率約為35.96/10萬(wàn)人。非小細胞肺癌約占總體肺癌患者的85%，據此推算2015年我國新發(fā)非小細胞肺癌病例66.90萬(wàn)人，經(jīng)過(guò)年齡標準化的年發(fā)病率約30.57/10萬(wàn)人。

       根據國際癌癥研究署（IACR）的估計，2018年全球肺癌新發(fā)病例209.39萬(wàn)人，是新發(fā)病例最 多的癌癥種類(lèi)，經(jīng)過(guò)年齡標準化的年發(fā)病率分別為31.5/10萬(wàn)人（男）和14.6/10萬(wàn)人（女）。根據85%占比推算2018年全球非小細胞肺癌新發(fā)病例約177.98萬(wàn)人，年發(fā)病率為26.8/10萬(wàn)人（男）和12.4/10萬(wàn)人（女）。

       國內競爭分析

       針對晚期非小細胞肺癌，如果存在驅動(dòng)基因（EGFR、ALK、ROS）突變，臨床指南推薦選用特定靶向治療藥物。西達本胺的主要競爭藥物為其它沒(méi)有明確驅動(dòng)基因突變的晚期非小細胞肺癌患者的治療藥物。在過(guò)去的臨床治療中，此類(lèi)患者首選化療藥物組合，VEGF抑制劑貝伐珠單抗可以聯(lián)合化療作為一線(xiàn)治療方案。非小細胞肺癌治療藥物近幾年進(jìn)展顯著(zhù)，包括針對EGFR、ALK、ROS等基因突變的靶向激酶抑制劑在國際國內都有獲批上市產(chǎn)品，包括阿法替尼、奧西替尼、克唑替尼等。2018年以來(lái)，國內批準了2款PD-1抗體藥物帕博利珠單抗、納武單抗以及1個(gè)小分子VEGF抑制劑安羅替尼，分別用于一線(xiàn)聯(lián)合用藥治療、二線(xiàn)單藥治療和三線(xiàn)單藥治療，其它PD-1或PD-L1抗體和小分子VEGF抑制劑也處于不同的臨床研究階段。

       國內已批準的或進(jìn)入臨床II、III期及已上市的針對同一適應癥的主要競爭藥物情況如下：

       彌漫性大 B細胞淋巴瘤

       西達本胺聯(lián)合R-CHOP（利妥昔和四種化療藥的聯(lián)用）在DLBCL的臨床II期試驗登記號為NCT02753647，32名DLBCL患者入組（患者年齡中位數是67歲）。對于16名可評價(jià)的患者中，CR=87.5%, ORR=93.8%。結果展示了西達本胺聯(lián)合R-CHOP作為中高風(fēng)險的老年DLBCL患者一線(xiàn)療法，令人鼓舞的反應率和良好的耐受性。

       彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%-40%，而且R-CHOP一直是DLBCL治療的金標準。

       針對彌漫性大 B細胞淋巴瘤適應癥準備開(kāi)展III期臨床試驗。也是微芯生物本次發(fā)行募資的主要用途之一。

       美國獲批的HDAC抑制劑

       除前文提及的羅米地辛和貝利司他外，還有2006年FDA批準的Merck的Zolinza（Vorinostat，伏立諾他），作為皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）的三線(xiàn)療法；2015年2月美國FDA批準諾華公司的Farydak（Panobinostat，帕比司他），和硼替佐米及地塞米松聯(lián)用治療多發(fā)性骨髓瘤（且之前至少接受過(guò)兩次的治療）。

       參考資料：

       Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. April 26, 2019.

       Wind數據庫 & CDE

       微芯生物招股說(shuō)明書(shū)（上會(huì )版）

       西達本胺片（CXHS1300047）審評報告