一年一度的ASCO年會(huì )正在芝加哥舉行。這個(gè)有4萬(wàn)多人參加的大會(huì )是全球腫瘤藥物研發(fā)成果的匯報會(huì )議，過(guò)去一年發(fā)現治療腫瘤新機理、已有藥物新用途、顛覆新藥長(cháng)期療效、新診斷技術(shù)、主要腫瘤標準療法改進(jìn)等多方面進(jìn)展在這個(gè)重要會(huì )議上都有公布。今年大家普遍認為是個(gè)小年、即沒(méi)有太顛覆性的新技術(shù)出現，但是仍然有一些激動(dòng)人心的進(jìn)展，這里小結一下。
1.K藥肺癌5年跟蹤數據
最早參加K藥KN001試驗的那批患者已經(jīng)觀(guān)察5年以上。晚期肺癌以高度致死聞名，PD-1藥物上市之前的5年生存率僅為5%。本屆年會(huì )公布的K藥作為一線(xiàn)藥物令患者5年生存率達到23%、PD-1高表達患者更高達30%。如果患者一線(xiàn)使用化療后使用K藥5年生存率為15%、PD-1高表達患者為25%。這是對晚期肺癌治療的根本性改善、令肺癌這個(gè)頭號致死腫瘤脫貧奔小康。
2.KRAS抑制劑AMG510顯示肺癌、結腸癌療效
ASCO前安進(jìn)已經(jīng)公布了AMG510的一期臨床頂層數據，當時(shí)在KRAS G12C變異人群的總應答率僅為11%。但隨著(zhù)時(shí)間推移，更多患者出現應答、尤其在肺癌。10位對已有藥物耐受晚期肺癌患者使用AMG510后有5位患者腫瘤縮小至少30%、其中一例是完全應答，另有4位患者達到穩定疾病、總疾病控制率為90%。另一個(gè)G12C變異較多的結腸癌效果略差，沒(méi)有患者應答、結果為穩定疾病。這是對KRAS這個(gè)靶點(diǎn)的高度肯定，不僅今天安進(jìn)市值增加30億，其它開(kāi)發(fā)KRAS抑制劑的生物技術(shù)公司也股票上揚，說(shuō)明投資者認為這個(gè)機理潛力巨大、可以容納多個(gè)藥物。無(wú)法用共價(jià)藥物抑制的其它KRAS變異可能通過(guò)現在快速成熟的PROTAC等技術(shù)控制，這個(gè)老牌不可成藥靶點(diǎn)正在面臨生存危機。
3.PARP抑制劑進(jìn)入胰 腺癌
PARP抑制劑目前在BRCA變異卵巢癌和乳腺癌獲得上市批準，在前列腺癌也顯示一定療效。本屆年會(huì )阿斯列康公布了其PARP抑制劑Lynparza 在BRCA變異晚期胰 腺癌作為維持療法的POLO試驗結果，Lynparza把這個(gè)人群PFS幾乎翻倍、從3.8個(gè)月延長(cháng)到7.4個(gè)月，兩年無(wú)進(jìn)展患者比例也從安慰劑組的9.6%增加到22%。遺憾的是OS可能沒(méi)有延長(cháng)（數據尚未完全成熟、但預測與安慰劑區別甚微），這可能與15%安慰劑組交叉使用Lynparza有關(guān)。雖然PARPi也**不小，但一般認為比化療還是更仁慈一點(diǎn)，所以即使沒(méi)有延長(cháng)OS令患者免遭化療之苦也是進(jìn)步。
4.CDK4/6抑制劑終于顯示生存優(yōu)勢
CDK4/6抑制劑在PR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌治療中起到重要作用，輝瑞的首創(chuàng )藥物Ibrance上市4年已經(jīng)接近超重磅藥物。但是目前為止這類(lèi)藥物尚未在對照試驗中顯示OS優(yōu)勢，本屆年會(huì )諾華公布Kisqali的MONALEESA-7 試驗結果打破了這個(gè)不良記錄。在絕經(jīng)前PR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌患者中，激素療法背景上加入Kisqali令42個(gè)月生存率從46%增加到70%，大概降低29%的死亡風(fēng)險。
5.TIL顯示實(shí)體瘤療效
細胞療法是現在的一個(gè)主要投資方向，但多數項目都是重復性的me-too項目。最近統計有700多個(gè)CD19 CAR-T在臨床研究中，除非恐怖分子用CD19作為生化武器、市場(chǎng)是無(wú)法容納這么多高度類(lèi)似產(chǎn)品的。CAR-T的缺陷是實(shí)體瘤療效有限，TCR實(shí)體瘤前景更好但進(jìn)展也比較緩慢。TIL不需要象TCR一樣預測新抗原、也不象CAR-T依賴(lài)腫瘤特異抗原，而是利用已經(jīng)在腫瘤組織里的免疫細胞。Iovance的TIL療法LN145在末線(xiàn)惡黑（都對PD-1抗體耐藥）人群產(chǎn)生38%應答率、其中兩例CR，在末線(xiàn)子宮頸癌產(chǎn)生44%應答率、3例CR。這是相當不錯的數據。
6.ADC膀胱癌療效顯著(zhù)
西雅圖基因的ADC藥物Enfortumab Vedotin在晚期膀胱癌產(chǎn)生44%應答率、12%完全應答率。PD-1藥物在膀胱癌應答率有限、幾個(gè)在對照試驗中未能顯示OS優(yōu)勢，這個(gè)靶向Nectin-4的ADC提供了一個(gè)寶貴治療選擇。
盡管這些進(jìn)展令人欣慰，但不可否認的是晚期腫瘤治療難度極大、顛覆性進(jìn)展有限。腫瘤雖然表象類(lèi)似，都是生長(cháng)失控、也都有腫瘤的10大生物學(xué)標志，但其實(shí)各村有各村的高招、治療需要高度針對性。對每個(gè)腫瘤亞型運作機制的深度理解是發(fā)現高度有效藥物的戰略基礎，執行上開(kāi)發(fā)AMG510這樣黑科技調控難成藥靶點(diǎn)也很關(guān)鍵。今年ASCO雖然沒(méi)有PD-1那樣的廣譜、深度應答新療法出現，但在個(gè)別難治腫瘤還是出現了一些可喜可賀的進(jìn)步。
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