自2017年的兩款CAR-T療法獲批以來(lái)，全球對細胞療法的熱情快速升溫，研發(fā)管線(xiàn)蓬勃發(fā)展。目前，在整個(gè)腫瘤免疫療法領(lǐng)域，細胞療法的管線(xiàn)規模已雄踞榜首，甚至多于靶向PD-1單抗等免疫調節藥物。
面對細胞療法研發(fā)盛景，來(lái)自紐約癌癥研究所（Cancer Research Institute，CRI）的唐鈞博士團隊對其管線(xiàn)進(jìn)行了深度剖析，分析了其中最受關(guān)注的靶點(diǎn)和治療模式。近日，這篇分析報告發(fā)表在了頂尖期刊Nature Reviews Drug Discovery上，藥明康德微信團隊也第一時(shí)間與諸位讀者分享其中的一些亮點(diǎn)。
CAR-T療法獨占半壁江山
唐鈞博士團隊經(jīng)過(guò)統計后發(fā)現，當下全球范圍內，共有1011款已獲批或正在研發(fā)之中的細胞療法。其中CAR-T療法超過(guò)了五成，共有568款，超過(guò)了剩余療法（譬如TCR-T細胞療法，腫瘤浸潤淋巴細胞療法等）類(lèi)型的總和！這也反映出業(yè)界對于CAR-T療法的熱情。
在這568款CAR-T療法中，大多數尚處于早期研發(fā)階段。在這篇綜述中，研究人員們指出處于臨床前階段的CAR-T療法有264款，1期臨床階段的療法有150款。兩者相加，占去了目前CAR-T療法管線(xiàn)的七成有余！
值得一提的是，CAR-T療法管線(xiàn)目前依舊在快速增長(cháng)中。在去年的一篇分析中，研究人員們共統計出了404款CAR-T療法，這一數字在今年增長(cháng)了164款，增幅接近40%。從研發(fā)階段來(lái)看，去年位于早期臨床的療法占比同樣為七成左右，表明在新增的大量CAR-T療法下，研發(fā)管線(xiàn)并沒(méi)有停滯不前，而是不斷有療法往前推進(jìn)。事實(shí)上，位于2期臨床及之后階段的CAR-T療法數量，也的確從110款增加到了154款。
最熱靶點(diǎn)：CD19蟬聯(lián)榜首
在去年的一項分析中，CD19就是細胞療法管線(xiàn)中最熱的靶點(diǎn)。今年，它蟬聯(lián)榜首，再次成為最受歡迎的靶點(diǎn)——據統計，目前共有142款療法針對的是這一靶點(diǎn)，其中有130款CAR-T療法。
從數量上看，腫瘤相關(guān)抗原（TAA）是第二大靶點(diǎn)類(lèi)型。針對這一類(lèi)型的靶點(diǎn)，研究人員們的研發(fā)方向以腫瘤浸潤淋巴細胞、靶向TAA/TSA（腫瘤特異抗原）的T細胞，或是天然殺傷細胞為主，CAR-T療法較少。
腫瘤相關(guān)抗原代表了一系列靶點(diǎn)的綜合。如果論單個(gè)明確的靶點(diǎn)，BCMA在CD19后位居次席，共有36款在研療法，與去年相比增加了11款。本論文的作者指出，考慮到最近的一些積極臨床結果，BCMA正在吸引越來(lái)越多的關(guān)注。
中美合占七成管線(xiàn)
在研究中，作者對細胞療法的熱門(mén)區域也做了分析。他們指出，美國與中國是目前開(kāi)發(fā)細胞療法最活躍的國家，擁有的獲批與在研產(chǎn)品數分別超過(guò)了400與300。兩者相加，約占所有細胞療法的四分之三。
有趣的是，兩個(gè)國家的細胞療法管線(xiàn)在研發(fā)階段上彰顯出了不一樣的趨勢。在美國，大部分細胞療法處于臨床前。而在中國，大部分細胞療法已進(jìn)入臨床階段。作者們也在綜述中指出，中國目前的細胞療法有47%由生物技術(shù)公司所開(kāi)發(fā)，這一數字相較去年的38%有明顯增長(cháng)，反映了中國細胞療法產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。
未來(lái)的挑戰
在本綜述的收尾部分，作者們討論了細胞療法治療實(shí)體腫瘤的前景。目前來(lái)看，全球范圍內大約90%的癌癥病例為實(shí)體腫瘤。然而自1993年以來(lái)，大約只有一半的細胞療法臨床試驗針對實(shí)體腫瘤展開(kāi)，其中又有不少臨床試驗集中于黑色素瘤、中樞神經(jīng)系統腫瘤、以及肝癌上。換句話(huà)說(shuō)，目前的細胞療法并不能很好地針對許多實(shí)體腫瘤類(lèi)型。
這背后有著(zhù)多種原因，包括抗原的異質(zhì)性，實(shí)體腫瘤的免疫抑制性微環(huán)境，以及厚實(shí)的細胞外基質(zhì)等，這讓細胞療法難以有效發(fā)揮。因此，與其他腫瘤免疫療法（如檢查點(diǎn)抑制劑）的結合，或許能帶來(lái)新的突破。另外，CAR-T療法之外的細胞療法，也有機會(huì )創(chuàng )造新的治療模式。
總結
綜述的最后，作者們也指出了他們的擔憂(yōu)。盡管細胞療法的蓬勃發(fā)展有望帶來(lái)更多治療患者的創(chuàng )新療法，但不能否認，目前的管線(xiàn)中存在許多“重復性工作”。靶向CD19的CAR-T療法，或許會(huì )帶來(lái)冗余。
因此，尋找CD19之外的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)CAR-T療法之外的模式，使用CRISPR基因編輯系統，或是使用誘導多能干細胞技術(shù)，有望能讓細胞療法邁入新的時(shí)代。我們期待研究人員們能在癌癥治療領(lǐng)域帶來(lái)更多創(chuàng )新治療方案，造福全球患者！
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