5月31日，備受關(guān)注的恒瑞醫藥PD-1終于正式拿到新藥注冊批件，國內PD-1賽道又增一個(gè)注射用卡瑞利珠單抗（商品名：艾立妥），適應癥是復發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。國產(chǎn)PD-1第一梯隊僅剩百濟神州的還未上市。

       但百濟神州在PD-1第二個(gè)適應癥上市申請方面走得較快。近日百濟神州PD-1繼經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之后第二個(gè)適應癥--治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的上市申請獲得受理。

       根據恒瑞公告披露，截至目前，其PD-1產(chǎn)品項目已投入研發(fā)費用約為5億元人民幣。而此前據君實(shí)生物向E藥經(jīng)理人透露，截至獲批，君實(shí)在PD-1上累計研發(fā)投入為7億元。

       無(wú)疑，隨著(zhù)臨床試驗的推進(jìn)、更多適應癥的拓展，各家企業(yè)在PD-1上的研發(fā)投入都還將持續，未來(lái)市場(chǎng)的比拼更加多元化。近期，中信建投證券分析了不同企業(yè)科研投入結構的差異，是自主研發(fā)還是引進(jìn)合作為主？是放眼海外還是立足本土？正在重點(diǎn)推進(jìn)的品種是什么？這些數據可以精準反映不同公司的研發(fā)戰略與模式差異，也能從中分析不同企業(yè)未來(lái)的競爭力所在。

       研發(fā)費用去哪了？

       行業(yè)整體研發(fā)投入正在持續上升，研發(fā)費用同比增速從2015年的17.08%提升到2018年的26.08%。分企業(yè)類(lèi)型來(lái)看，研發(fā)費用增速比較為：新型Biotech公司＞創(chuàng )新型龍頭制藥企業(yè)＞行業(yè)平均水平。這與行業(yè)分化趨勢貼合。

       Biotech公司中，百濟神州2018年以46.6億元投入遠遠超過(guò)第二名信達生物，但基石藥業(yè)以298.33%的增長(cháng)率表現突出。傳統制藥企業(yè)中，恒瑞、復星、中國生物制藥的研發(fā)投入位列前三甲，分別為26.7億元、25.07億元、20.91億元，但石藥集團以103.56%的增長(cháng)率成為潛力股。

       大量的研發(fā)投入分別去哪了？研發(fā)費用流向一般為研發(fā)人員數量和薪酬的提升、重要品種臨床方案設計和臨床試驗實(shí)施，一些中小型Biotech公司還包括研發(fā)外包費用和品種license-in的授權費用。

       從恒瑞2018年研發(fā)開(kāi)支構成來(lái)看，占比的項目是臨床設計試驗費用及直接投入費用，分別占研發(fā)提升總額的48.34%和30.7%。另外，薪酬增長(cháng)率為19.54%的同時(shí)股權激勵費用增長(cháng)率為692.29%，說(shuō)明恒瑞著(zhù)重使用股權激勵策略調動(dòng)核心員工積極性。這樣的研發(fā)投入結構也能看出恒瑞醫藥堅持自主研發(fā)模式為主。

       分品種來(lái)看，2018年恒瑞醫藥研發(fā)投入比例的品種是SHR1210（即PD-1），目前正在進(jìn)行8個(gè)Ⅲ期臨床試驗，同時(shí)開(kāi)展了多個(gè)二期臨床試驗。

       百濟神州占比的項目是臨床階段項目的外部成本及內部研發(fā)開(kāi)支費用，主要是相應藥物臨床試驗數目增多，員工薪酬、股權激勵費用增加所致。此外，與2017年相比，非臨床階段項目的外部成本曾都較大，主要是推進(jìn)臨床前候選藥物逐漸進(jìn)入臨床階段。這說(shuō)明百濟神州在研管線(xiàn)豐厚。

       值得注意的是，百濟神州高研發(fā)投入背后隱含的是國際化戰略。根據中信建投統計，近兩年百濟神州在海外開(kāi)展臨床試驗數目增長(cháng)最多，2018年在北美開(kāi)展了10個(gè)臨床試驗，同時(shí)在澳洲、歐洲、日本均有開(kāi)展多中心臨床。臨床試驗數目遠遠領(lǐng)先于恒瑞醫藥、信達生物、君實(shí)生物。這也不難理解百濟神州高額的研發(fā)投入增長(cháng)，因為北美、歐洲等地區的臨床試驗成本遠比中國要高。

       近期百濟神州吳曉濱接受媒體采訪(fǎng)時(shí)提到，今后三年要在中國和世界各地遞交20余個(gè)新藥上市申請，平均每個(gè)月或一個(gè)半月一個(gè)，頻率相當高。

       信達生物研發(fā)費用增長(cháng)占比的項目為外包費用及授權費用，分別占提升總額的31.35%和41.33%。主要原因是開(kāi)展的臨床試驗數目增長(cháng)引起研發(fā)外包活動(dòng)增加，以及與Incyte簽訂一些產(chǎn)品的授權費用。對于信達來(lái)說(shuō)，外部合作是重要的研發(fā)模式。

       研發(fā)人員絕對數目的增長(cháng)也是研發(fā)支出的重要一環(huán)。近兩年恒瑞、復星、君實(shí)、貝達等研發(fā)人員數目都有明顯提升。2018年，復星醫藥研發(fā)人員絕對數目最多，達4464人，恒瑞增速最快，增加43.79%達到3116人。君實(shí)生物研發(fā)人員占總員工的比例，237人占總員工數量的39.5%。

       而B(niǎo)iotech企業(yè)中，百濟神州、貝達、君實(shí)2018年臨床醫學(xué)人員增長(cháng)均超過(guò)。君實(shí)的臨床開(kāi)發(fā)人員增加了好幾倍。隨著(zhù)研發(fā)推進(jìn)，藥企對于臨床試驗需求越來(lái)越高。

       差異化競爭

       無(wú)論是PD-1還是其他創(chuàng )新藥，隨著(zhù)競爭加劇，未來(lái)差異化競爭都是企業(yè)必須考量的方向。

       同為在PD-1領(lǐng)域競爭，恒瑞、信達、百濟神州、君實(shí)生物就選擇了差異化道路。

       恒瑞醫藥在大適應癥和聯(lián)用上全面領(lǐng)先。其中非小細胞肺癌一線(xiàn)單藥處于臨床Ⅲ期、非小細胞肺癌二線(xiàn)單藥/聯(lián)用阿帕替尼方案處于臨床Ⅱ期，EGFR陽(yáng)性非小細胞肺癌二線(xiàn)單藥/聯(lián)用阿帕替尼方案處于臨床Ⅱ期。肝癌也是恒瑞醫藥布局較多的適應癥，其中肝癌一線(xiàn)聯(lián)用阿帕替尼處于臨床Ⅲ期，肝癌二線(xiàn)聯(lián)合阿帕替尼/化療處于臨床Ⅱ期，肝癌輔助聯(lián)合TACE處于臨床I期，除此之外，胃癌、食管癌均處于臨床Ⅲ期。在中國目前支付能力弱、定價(jià)不高的情況下，創(chuàng )新藥企進(jìn)入大領(lǐng)域大病種仍然是性?xún)r(jià)比更高的選擇。

       百濟神州率先布局PD-1耐藥及國際多中心臨床。百濟神州國際多中心臨床有非小細胞肺癌（臨床Ⅲ期）、肝癌一線(xiàn)（臨床Ⅲ期）、食管癌一線(xiàn)/二線(xiàn)（臨床Ⅲ期）、胃癌一線(xiàn)（臨床Ⅲ期）、III期非小細胞肺癌（臨床Ⅲ期）、肝癌二線(xiàn)/三線(xiàn)（臨床Ⅱ期）、復發(fā)難治NK/T細胞淋巴瘤（臨床Ⅱ期），在國際化臨床上進(jìn)度領(lǐng)先。同時(shí)，公司率先布局PD-1耐藥方案，聯(lián)合Sitravatinib，適應癥為肝癌、胃癌，目前處于臨床I期。

       信達生物重點(diǎn)布局肺癌等大適應癥。非小細胞肺癌一線(xiàn)及二線(xiàn)均處于臨床Ⅲ期，EGFR陽(yáng)性非小細胞肺癌二線(xiàn)采用聯(lián)合貝伐單抗/化療方案，處于臨床Ⅲ期。此外，胃癌、食管癌、鼻咽癌均處于臨床III期，肝癌新輔助處于臨床Ⅲ期。信達生物聯(lián)用方案以聯(lián)用化療為主，靶向藥聯(lián)用較少。

       君實(shí)生物差異化適應癥及充分的外部合作。君實(shí)生物在肝癌輔助、肝癌新輔助、尿路上皮癌、鼻咽癌、三陰乳腺癌上臨床進(jìn)度領(lǐng)先，與其他國產(chǎn)龍頭形成差異化競爭。此外，公司外部合作聯(lián)用方案較多，與貝達藥業(yè)CM082聯(lián)合用于肺癌一線(xiàn)、黑色素瘤，與澤璟生物多納菲尼聯(lián)合用于肝癌、與石藥集團白蛋白紫杉醇聯(lián)合用于乳腺癌、與輝瑞制藥阿昔替尼聯(lián)合用于黑色素瘤，與和記黃埔索凡替尼聯(lián)合用于多種實(shí)體瘤。

       雖然國內新藥研發(fā)進(jìn)度較國際落后，但由于新興領(lǐng)域或者技術(shù)方面起步差異不大，仍存在彎道超車(chē)的可能性。一些頭部創(chuàng )新公司已經(jīng)率先由me-too進(jìn)入me—better或fast-follow階段。如在免疫治療領(lǐng)域，PD-1、CAR-T等領(lǐng)域，未被驗證的全新靶點(diǎn)已經(jīng)有國內企業(yè)進(jìn)行fast-follow戰略布局。

       百濟神州的澤布替尼預計將成為全球繼伊布替尼和acalabrutinib之后第三個(gè)商業(yè)化的BTK抑制劑。伊布替尼2013年底上市，2018年全球銷(xiāo)售額已經(jīng)達到62.05億美元，是當之無(wú)愧的重磅品種。而澤布替尼是中國首個(gè)獲得FDA突破性療法認定的自主研發(fā)抗癌藥。百濟神州在兩個(gè)適應癥上正在與伊布替尼開(kāi)展頭對頭Ⅲ期臨床試驗，極有可能成為me-better甚至是Best-in-class品種。

       分化加劇

       根據海通證券總結，2018年是第二波國產(chǎn)創(chuàng )新藥的收獲元年。從2003年開(kāi)始，中國第一批歸國科學(xué)家做創(chuàng )新藥研發(fā)如貝達、微芯等，第一批本土企業(yè)如恒瑞也開(kāi)始投入創(chuàng )新研發(fā)，這些企業(yè)在2011年之后逐步開(kāi)始享受十年投資成果。2014年后的藥政改革吸引大波科學(xué)家、投資家，醫藥行業(yè)科研創(chuàng )新開(kāi)始呈現井噴苗頭，2018年正是這波投入的收獲期。

       與此同時(shí)，中國醫藥行業(yè)中此前重要的一些參與主體，如普藥和仿制藥等卻受到帶量采購、產(chǎn)品降價(jià)、控制輔助用藥等一系列政策影響，增速持續放緩。中信建投比較了生物藥、化學(xué)制劑等不同板塊近幾年的增速水平，明顯可見(jiàn)內部出現分化，化學(xué)制劑板塊整體增長(cháng)放緩，2019Q1歸母凈利潤增速只有2.9%，生物藥板塊由于生長(cháng)激素和**表現突出，2019Q1歸母凈利潤增速高達46.3%。

       跨國藥企由于大量重磅品種快速進(jìn)入國內、醫保準入的催化等原因增速也開(kāi)始回暖，2018年和2019年Q1增速高于本土龍頭企業(yè)。其中默沙東由于HPV**和K藥在中國獲批，2018年在華增速達到37%。阿斯利康以?shī)W希替尼為代表的腫瘤藥在中國快速增長(cháng)拉動(dòng)中國銷(xiāo)售額增長(cháng)25%；羅氏的美羅華、赫賽汀、安維汀等降價(jià)和進(jìn)醫保后放量明顯，帶動(dòng)在華銷(xiāo)售額增長(cháng)23%。另一個(gè)趨勢是，處方藥整體市場(chǎng)增長(cháng)高于公立醫院終端增速，說(shuō)明零售終端和基層醫院市場(chǎng)增速正在提升，且二三線(xiàn)城市相對一線(xiàn)城市市場(chǎng)增速更快，受此影響，跨國藥企正在加速下沉。2018年，跨國藥企在二線(xiàn)和三線(xiàn)城市的增速均超過(guò)10%，相比之下，本土藥企卻增長(cháng)明顯緩慢。

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